[发明专利]用于制备化合物的方法

说明书

本发明涉及用于合成式(I)化合物或其药学上可接受的盐或非对映异构体的方法，R¹是苯基，其未被取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和C_1‑6烷基；R²是C_1‑6烷基；R³是‑C_xH_2x‑；x是1、2、3、6或7；该化合物可用于预防和治疗患者中涉及乙型肝炎感染的病毒性疾病或乙型肝炎感染导致的疾病。

本发明涉及用于制备式(Ia)的化合物的方法，

特别地，式(I)的化合物，

其中

R¹是苯基，其未被取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和C_1-6烷基；

R²是C_1-6烷基；

R³是-C_xH_2x-；

x是1、2、3、4、5、6或7；

或其药学上可接受的盐或非对映异构体，其可用于预防和治疗患者中涉及乙型肝炎感染的病毒性疾病或乙型肝炎感染导致的疾病。

发明背景

式(I)化合物的合成方法公开在专利WO2015132276中，然而，它因如下问题而不适合于商业化过程：

(a)总收率极低(0.2-0.4％)；

(b)无法商购大量合格的原料((3S)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯)；

(c)中间体中的4种需要柱纯化，例如：(2S)-2-(羟基甲基)哌嗪-1,4-二甲酸O1-苄基酯O4-叔丁基酯；(2R)-2-[[(3-乙氧基-2,2-二甲基-3-氧代-丙基) 氨基]甲基]哌嗪-1,4-二甲酸O1-苄基酯O4-叔丁基酯(部分或全部外消旋体)；(8aR)-2-(3-乙氧基-2,2-二甲基-3-氧代-丙基)-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H- 咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯和(4S)-6-(溴甲基)-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-2- 噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；

(d)两种关键中间体4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-甲基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯和(8aR)-2-(3-乙氧基-2,2-二甲基-3-氧代-丙基)-3-氧代 -5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯是外消旋或部分外消旋的，因此，这些中间体或最终的API需要手性HPLC或手性SFC来进行手性纯化；

(e)Swern氧化对于大规模生产并不稳定，其通常因潜在的外消旋化问题而小规模操作；

(f)3-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸(TFA盐，包含大量无机盐)是粘性半固体，导致转化率低且最终步骤中有更多杂质，这导致最终API需要HPLC纯化。

基于上述问题，因此本发明的一个目的是找到一种替代的高效合成方法，其可以在技术规模上应用和/或导致以更高的收率和/或期望的纯度获得产品。解决上述(a)至(f)中的任何问题也是本发明的目的之一。

本发明的另一个方面涉及用于制备式(X)的化合物或其药学上可接受的对映体或非对映异构体的新方法：

其中R³是-C_xH_2x-；x是1、2、3、4、5、6或7。