[发明专利]P27酪氨酸磷酸化作为CDK4活性的标志物及其使用方法

说明书

公开了用于治疗恶性肿瘤的组合物和方法。具体地，本公开提供了治疗癌症的方法，其包括：评估包含来自受试者的癌细胞的生物样品中p27中的酪氨酸88(Y88)磷酸化(pY88)水平，以及与在对照组织中观察到的pY88磷酸化水平相比，将pY88磷酸化水平分级为0、1、2或3；其中，水平为0表示对细胞周期蛋白依赖性激酶4(cdk4)抑制没有可检测的敏感性；水平为1表示低或无可检测的敏感性；并且水平为2或3表示对cdk4抑制具有可检测的敏感性。还提供了用于实施所述方法的试剂盒。

本申请要求2016年2月23日提交的美国临时申请62/298,584的优先权，其全部公开内容通过引用整体并入本文。

发明领域

本发明涉及癌症和癌症治疗和管理领域。更具体地，本发明提供了用于鉴定最可能受益于cdk4/cdk2调节的那些受试者的诊断方法和对于如此鉴定的受试者的治疗方法。

背景技术

在整个说明书中引用了若干出版物和专利文献，以描述本发明所属领域的现有技术状态。这些引用中的每一个都通过引用并入本文，如同完整阐述一样。

乳腺癌是美国女性癌症死亡的第二大原因，每年约有40,000人死亡。美国美国癌症协会估计今年将发生232,000例新发侵袭性乳腺癌病例和约60,000例原位导管癌。分子诊断学的进展表明乳腺癌不是一个单一的疾病实体；相反，它是具有广泛的瘤间和瘤内异质性的多样性疾病(即，具有不同遗传学、表观遗传学和/或表型特征的细胞亚克隆)。除了对化学治疗的响应之外，这种异质性在患者预后和对激素和靶向治疗的响应方面具有显著的临床和治疗后果。

包括癌症病因学在内的分子基础知识的发展已经推动了个性化或“精准”医学领域，以识别特定的肿瘤特征，并通过开发针对这些实体的靶向疗法来利用这些特征。预测个体对特定治疗的响应的能力是现代精准医学的最终目标。由于对个体肿瘤特征的更详细的遗传和临床理解，目前在标准肿瘤治疗中使用了几种靶向癌症治疗。具有预测性临床和药理学相关性的分子生物标志物的治疗用途依赖于对这些生物标志物进行准确地检测和/或定量，以指导靶向疗法的安全和有效治疗。

显然，迫切需要提供灵敏的诊断测定和设计用于靶向肿瘤中存在的特定类型的癌细胞的治疗方案。本发明的一个目的是提供这样的测定和治疗方案。

发明内容

根据本发明，提供了一种治疗受试者的癌症的方法。示例性方法包括评估包含来自受试者的癌细胞的生物样品中p27中的pY88磷酸化水平，并与对照组织中观察到的pY88磷酸化水平相比，将pY88磷酸化水平分为0、1、2或3级，其中水平为0表示对cdk4抑制无可检测的敏感性，水平为1表示低或无可检测的敏感性，2或3表示对cdk4抑制有可检测的敏感性。

然后用治疗有效量的至少一种cdk4抑制剂治疗被鉴定为具有对cdk4抑制敏感的肿瘤的受试者，以减轻癌症负担或症状。Cdk4抑制剂可以单独施用或与其他抗癌剂组合施用。根据本发明治疗的癌症包括但不限于乳腺癌，脑癌，甲状腺癌，前列腺癌，结肠直肠癌，胰腺癌，子宫颈癌，胃癌，子宫内膜癌，肝癌，膀胱癌，卵巢癌，睾丸癌，头癌，颈癌，皮肤癌，间皮衬里癌，白细胞的癌，食道癌，肌肉癌，结缔组织癌，肺癌，肾上腺癌，甲状腺癌，肾癌，骨癌和胃癌。在优选的实施方案中，本发明的测试和治疗方法用于治疗乳腺癌。虽然本发明包括治疗多种哺乳动物，但优选地，哺乳动物是人。

本文描述了可用于实践本发明的Cdk抑制剂，其包括表2中列出的cdk抑制剂。在某些实施方案中，cdk4抑制剂和cdk2抑制剂组合施用。该组合可以包含或不包含另外的抗癌剂。用于本发明的优选治疗剂包括p27模拟物或Alt-Brk模拟物。在特别优选的实施方案中，cdk4抑制剂是帕博西林(Palbociclib)。在另一个优选的实施方案中，还施用Alt-Brk模拟物，其与帕博西林协同作用以杀死癌细胞。