[发明专利]选择性孕酮受体调节剂(SPRM) (11.β.;17.β.)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌甾-4;9-二烯-3-酮的前药

说明书

本发明涉及前药形式的选择性孕酮受体调节剂(SPRM)及其在治疗中的应用。(3α,11β,17β)‑11‑[4‑(甲基磺酰基)苯基]‑17‑(五氟乙基)雌甾‑4,9‑二烯‑3,17‑二醇(化合物1)是本发明前药中的一种。

本发明涉及前药形式的选择性孕酮受体调节剂(SPRM)以及它们在治疗中的应用。有关的选择性孕酮受体调节剂(SPRM)描述于WO2011/009531A1中。令人惊讶地发现了前药。本发明还涉及制备所述化合物的方法、药物组合物和所述化合物在制备用于治疗或预防疾病诸如妇科疾病和用于节育和紧急事后避孕的药物组合物中的用途。优选地，妇科疾病是子宫纤维瘤或子宫内膜异位症以及其已知的相关症状，例如骨盆疼痛、不孕症、月经过多和在月经期之间的出血。前药可用作单独的药剂或与其它活性成分组合使用。

背景

选择性孕酮受体调节剂(SPRM)如EP0057115A3中的RU 486/米非司酮在1982年首次已知，并且自那时以来已经多次描述。RU 486/米非司酮对妊娠早期中的蜕膜和绒毛组织中的前列腺素E及其代谢物的免疫组织化学分布的影响由Cheng, L等人在J Clin EndocrinolMetab, 1993; 77:873-877中进行了研究。

阿索立尼(J867)被鉴定为可用于妇科治疗的选择性孕酮受体调节剂(SPRM)；见Deborah DeManno等人(Steroids 68 (2003) 1019–1032)。本文提供的数据证明阿索立尼及其主要代谢物J912在各种动物模型中表现出部分激动剂/拮抗剂作用。阿索立尼(J867)的孕酮结合亲和力为约299％相对摩尔结合亲和力(RBA)，而J912显示约165％RBA的孕酮结合亲和力。

其它氟化的17α-侧链孕酮受体拮抗剂类固醇发表于WO98/034947和Fuhrmann等人, J. Med. Chem. 43, 5010 – 5016 (2000)。在种马睾丸中的5(10)-雌甾烯(estrene)-3α,17β-二醇的生物转化在Dumasia等人(第631次会议, Guildford, 第17卷, 1989, 第1019-1020页)中进行了讨论。

概述

选择性孕酮受体调节剂(SPRM)描述于WO2011/009531A1中，用于预防或治疗疾病诸如妇科疾病和用于节育和紧急事后避孕。本发明现在涉及如WO2011/009531A1中公开并包括在本文中的选择性孕酮受体调节剂(SPRM)的前药。令人惊讶地发现，如下公开的化合物1是如WO2011/009531A1中所述的SPRM中的一种的有效的前药。该前药可用于预防或治疗诸如妇科疾病的疾病。本发明涉及用于预防或治疗妇科疾病的备择方法，其中活性成分是前药在体内中代谢后获得的。

描述

在第一方面，本发明涉及选择性孕酮受体调节剂(SPRM)的前药。

在另一个实施方案中，本发明涉及前药，其中选择性孕酮受体调节剂(SPRM)是如WO2011/009531A1中公开并包括在本文中的化合物中的一种。更优选地，选择性孕酮受体调节剂(SPRM)是如下所述的(11β,17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮

(化合物2)

或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，本发明涉及前药，其中所述前药是孕酮衍生物并且前提条件是所述孕酮衍生物不是在所述孕酮衍生物的11-苯基或11-联苯处被烷基亚氨基亚磺酰基(Alkylsulphonimidoyl)基团取代的化合物。

优选地，所述烷基亚氨基亚磺酰基基团是在11-苯基环或11-联苯的4位处。烷基是C₁-C₆ 烷基。优选地，烷基是甲基。

优选地，所述孕酮衍生物在17位被羟基和五氟乙基取代。