[发明专利]具有JAK抑制作用的化合物的晶体

说明书

本发明的目的在于提供一种具有优异的JAK1抑制作用的化合物。本发明化合物具有JAK1抑制活性，因此具有免疫抑制作用、抗炎症作用、增殖抑制作用等，可以用于例如类风湿性关节炎、炎性肠病、银屑病、血管炎、支气管哮喘、慢性阻塞性肺病、嗜酸性粒细胞性鼻窦炎、鼻息肉的疾病治疗。

技术领域

本发明涉及具有JAK抑制作用的新型化合物。

背景技术

酪氨酸激酶是将蛋白质的酪氨酸残基特异性地磷酸化的酶，在细胞内信号传导系统中起着重要的作用，参与细胞的生存、分化、增殖、分泌等广泛的生物学机能。作为与细胞因子信号传导相关的细胞内酪氨酸激酶，已知两面神激酶(Janus Kinase，也称为JAK)家族。JAK家族中存在JAK1、JAK2、JAK3、酪氨酸激酶2(Tyrosine Kinase 2，也称为Tyk2)4种酶。通过细胞因子与细胞因子受体结合，JAK被磷酸化，将受体的酪氨酸残基磷酸化。然后，细胞内存在的信号传导及转录激活因子(signal transducer and activator oftranscription，也称为STAT)与被磷酸化的受体的酪氨酸残基缔合，STAT的酪氨酸残基通过JAK被磷酸化。认为被磷酸化的STAT形成二聚体，转移至核内，作为转录因子诱导目标基因的转录活化，引起细胞的活化。JAK/STAT系统是免疫活性细胞中的细胞因子的最主要的细胞内信号传导系统(非专利文献1)，通过4种JAK与7种STAT的组合，能进行约40种细胞因子的信号传导，因此认为，细胞因子产生的异常和细胞因子信号传导的异常不仅与自身免疫性疾病、过敏等各种免疫疾病和炎症疾病有关，而且与癌症等具有多种不同病理的疾病有很大关联。这些抑制JAK/STAT系统活化的化学物质作为这些疾病的新的治疗药受到关注，事实上，JAK抑制剂作为骨髓纤维化、真性红细胞增多症和类风湿性关节炎的治疗药已经在美国和日本等被认可。此外，也期待对其它自身免疫性疾病(例如牛皮癣关节炎、幼年型关节炎、卡斯特曼病、全身性红斑狼疮、斯耶格伦综合征、多发性硬化症、炎性肠病、贝切特病、重症肌无力、I型糖尿病、免疫球蛋白肾病、自身免疫性甲状腺病、银屑病、硬皮病、狼疮性肾炎、干眼症、血管炎(例如大动脉炎、巨细胞动脉炎、显微镜下多血管炎、肉芽肿性多血管炎、嗜酸性肉芽肿性多血管炎)、皮肤肌炎、多肌炎、视神经脊髓炎)、炎症性疾病(例如特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、瘙痒症、食物过敏、支气管哮喘、嗜酸性粒细胞性肺炎、慢性阻塞性肺病、过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、嗜酸性粒细胞性鼻窦炎、鼻息肉、过敏性结膜炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、川崎病、伯格氏病、结节性多动脉炎、IgA血管炎)、增殖性疾病(例如实体癌、血液癌、淋巴系统恶性肿瘤、骨髓增殖性疾病、多发性骨髓瘤、肺纤维化、嗜酸性粒细胞增多症)、突发性聋、糖尿病肾病、斑秃、骨髓移植排异或脏器移植排异等的治疗效果，现在，上述疾病中的一些疾病首先在日本、并且也在美国和欧洲实施了临床试验。