[发明专利]包含颗粒的乳液

说明书

本发明提供了乳液组合物，其包含连续油相、不连续水相和多个微粒。该组合物可包含位于油相、颗粒相或水相中的药物活性成分。该乳液组合物具有改善的稳定性和相干性，并且可用于通过栓塞疗法的肿瘤治疗中。

技术领域

本发明涉及治疗性栓塞领域，并且具体涉及用于进行经导管动脉化疗性栓塞(TACE)的材料和方法。

背景技术

治疗性栓塞是一种微创技术，其中通过阻塞供应组织的血管来限制对组织的血液流动，导致局部坏死；已使用了液体和固体栓塞剂两者。在一种方法中，通过油性乳液的经导管递送来实现该效应，所述油性乳液可另外包含抗肿瘤药物。油组分通常是罂粟籽油的脂肪酸的碘化乙酯的组合物(Ultra Fluide-Guerbet S.A.，法国)。含水组分通常包含碘化造影剂，以改善在递送期间的显现。例如，这种方法已用于治疗肝细胞癌(HCC)，并且称为常规TACE(cTACE)。

将乳液引入供给癌的肝动脉分支内，并且通常通过横穿供给肿瘤的两个系统之间的胆管周围丛或穿过血窦，不仅栓塞肿瘤供给的肝小动脉还栓塞门静脉小静脉。然而，乳液是弱栓塞剂并且被迅速洗掉，将细胞毒性药物释放到全身循环内。在递送后使用微粒“塞子”(例如蛋白质泡沫颗粒、或永久性微球栓塞-参见例如Geschwind等人Cardiovasc.Intervent.Radiol.(2003)26:111-117)有助于延长栓塞效应，但最终无法阻止乳液的分散。此外，在cTACE之后，油和药物不共定位(Gaba R.等人J.V.I.R.2012；23(2)；265-273)。

乳液必须足够稳定用于方便制备和递送。它还应该在通过手术所需的小导管递送期间保持稳定，并且当它沿着血管行进时保持内聚性。此外，如果需要再乳化，则重新制备的乳液应该具有与原始乳液相似的性质。然而，制备和材料的变化可导致广泛变化的性质，例如稳定性。

各种材料的栓塞颗粒是可用的；通常直径在40–1200uM范围内的聚合物微球是一种这样的材料。在一些情况下，通过掺入化学治疗剂，它们可适合TACE，所述化学治疗剂经过数小时或数天的时期释放。该方法也已用于治疗HCC，尽管由于其大小，栓塞颗粒通常不进入肝门小静脉内，并且因此肿瘤循环的一部分是无法接近的。WO2004/071495公开了由聚乙烯醇共聚物制备的一种此类试剂。

尽管其缺点，cTACE的乳液制剂仍然很受欢迎。然而，仍然需要用于在cTACE中使用的制剂，其提供可预测的药代动力学，具有降低的全身暴露，提供良好程度的栓塞，经过延长时期将药物递送至组织，在使用时制备简单且快速，需要最少数目的组分，提供门静脉栓塞的潜力，提供射线照相反馈，并且在递送之前和在递送期间两者可靠地稳定足够的时间。

WO2015/036626提供了包含亲水性颗粒和的乳液制剂，然而，这些可遭受稳定性问题并且再乳化导致逐渐缩短的稳定性时间。

本发明人已鉴定，通过将栓塞颗粒掺入组合物内，可在递送之前容易地制备具有用于TACE中的改善特性的乳液制剂。特别地，本发明人已鉴定，通过掺入包含碘化聚合物的颗粒，可改变乳液的特性以增加稳定性和可用性。该制剂可在使用时容易地制备，不需要另外的专门设备来制备，并且具有超过先前公开的乳液制剂的改善稳定性。该制剂具有提供对肿瘤的动脉和门静脉供应两者的栓塞的潜力，并且减少全身循环对掺入药物的暴露，并且提供更可预测的药代动力学和改善的局部递送。通过将疏水部分掺入聚合物内来增加颗粒疏水性，特别有用的是碘化芳族物种，其不仅增加疏水性，特别是表面疏水性，而且还对颗粒赋予固有的射线不透性。

发明内容

相应地，本发明提供乳液组合物，其包含连续相、不连续相和多个颗粒，所述不连续相为水性，并且所述连续相包含油；其中所述颗粒包含与颗粒共价结合的碘。

颗粒特性

形状