[发明专利]鹅膏菌素轭合物

权利要求书

1.一种轭合物，其包含(a)鹅膏毒素，所述鹅膏毒素包含(i)具有6'-脱氧位置的氨基酸4，和(ii)具有S-脱氧位置的氨基酸8；(b)靶结合部分；以及(c)连接所述鹅膏毒素和所述靶结合部分的连接体，其中所述轭合物具有结构I

其中：

R²是S；

R³选自-NHR⁵、-NH-OR⁵和-OR⁵；

R⁴是H；

其中一个R⁵是-L_n-X，其中L是包含以下结构的连接体

或者是这样的连接体，所述连接体包含选自Phe-Lys、Val-Lys、Phe-Ala、Val-Ala、Phe-Cit和Val-Cit连接体的二肽并且还包含在所述二肽与所述鹅膏毒素之间的对氨基苄基(PAB)间隔物，

其中L¹是连接L*与鹅膏毒素的连接体的一部分，并且L²是连接L*与靶结合部分的连接体的一部分；

n 选自0和1，X是靶结合部分，和其中其余的R⁵为H。

2.根据权利要求1所述的轭合物，其中R³选自-NH-L_n-X,-NH-O-L_n-X和-O-L_n-X。

3.根据权利要求1-2任一项所述的轭合物，其中所述靶结合部分与构建体连接，所述构建体选自构建体HDP 30.2115和构建体HDP 30.2179:

4.一种药物组合物，其包含权利要求1-3任一项所述的轭合物。

5.根据权利要求1-3任一项所述的轭合物在制备用于治疗患者的癌症的药物中的用途。

6.根据权利要求5所述的用途，其中所述癌症选自由以下组成的组：乳腺癌、胰腺癌、胆管癌、结肠直肠癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、胃癌、肾癌、恶性黑色素瘤、白血病和恶性淋巴瘤。

7.一种构建体，其包含(a)鹅膏毒素，所述鹅膏毒素包含(i)具有6'-脱氧位置的氨基酸4，和(ii)具有S-脱氧位置的氨基酸8；以及(b)连接体部分，其携带有根据结构I的用于连接所述鹅膏毒素与靶结合部分的反应性基团，其中所述连接体是包含以下结构的连接体

或者是这样的连接体，所述连接体包含选自Phe-Lys、Val-Lys、Phe-Ala、Val-Ala、Phe-Cit和Val-Cit连接体的二肽并且还包含在所述二肽与所述鹅膏毒素之间的对氨基苄基(PAB)间隔物，

其中L¹是连接L*与鹅膏毒素的连接体的一部分，并且L²是连接L*与靶结合部分的连接体的一部分。

8.根据权利要求7所述的构建体，其中所述反应性基团是硫醇反应性基团。

9.根据权利要求8所述的构建体，其中所述硫醇反应性基团选自溴乙酰胺、碘乙酰胺、马来酰亚胺、在3位具有离去基团的马来酰亚胺，在4位具有离去基团的1,2-二氢哒嗪-3,6-二酮、甲基磺酰基苯并噻唑、甲基磺酰基苯基四唑、甲基磺酰基苯基恶二唑、3-芳基丙腈、5-硝基-吡啶-2-基-二硫化物、在3位与4位具有两个离去基团的马来酰亚胺和在4位与5位具有两个离去基团的1,2-二氢哒嗪-3,6-二酮。

10.根据权利要求1所述的轭合物或根据权利要求7所述的构建体，其中L*具有结构：

11.根据权利要求9所述的构建体，其选自构建体HDP 30.2115和构建体HDP 30.2179: