[发明专利]使用靶向ANGPT2和PDGFB的RNA复合物治疗血管生成相关性疾病

说明书

在某些方面，本文提供抑制ANGPT2和/或PDGFB表达的RNA复合物(例如，不对称RNA复合物，如asiRNA或细胞穿透asiRNA)，并且因此对于治疗血管生成相关性疾病(如癌症、AMD和DME)是有用的。

相关申请

本申请要求于2016年2月2日提交的美国临时专利申请序列号62/290,330的优先权权益，其通过引用被整体并入本文。

背景

血管生成是用于描述新的血管的生长的术语。血管的生长和增殖在许多生物学过程中发挥重要作用。一个实例是肿瘤形成，其中肿瘤内血管的生长允许肿瘤通过对氧气和营养物的增加的获取而生长，增加肿瘤存活，以及便利肿瘤转移。靶向血管生成是具有前景的治疗癌症的途径。

眼中的血管生成通常在向眼供应充足的氧气和其他必需营养物以及正常组织的发育中发挥重要作用。然而，当发生过度的和异常的血管生长时，可以诱发眼部疾病，如湿性老年性黄斑变性(湿性AMD)和糖尿病黄斑水肿(DME)，并且在一些情况下，甚至可以造成失明。

老年性黄斑变性(AMD)是由眼的黄斑中的视网膜色素上皮衬里的变性造成的疾病，所述疾病导致视力丧失。黄斑是视网膜中的一个小区域，由排列在眼的后部的感光组织组成，并且在中央视觉中发挥关键作用。AMD是全世界失明的主要原因之一。AMD以“湿性”和“干性”形式发生。湿性AMD是视网膜中异常的血管生长的结果。在湿性AMD中，增加量的血管内皮生长因子(VEGF)有助于此新血管形成，因此治疗选择包含使用VEGF抑制剂。然而，许多用VEGF抑制剂治疗的患者在治疗的几年内发展为地图样萎缩(GA)，地图样萎缩是晚期干性黄斑变性的主要症状。糖尿病黄斑水肿(DME)是由于来自黄斑内的血管的液体的渗漏而由糖尿病中视网膜的肿胀造成的疾病。糖尿病患者中差的血液循环可以加速黄斑中新的血管生长，并且视网膜水肿可以由具有薄的或脆弱的壁的血管的渗漏造成。DME是患有糖尿病的患者中失明的主要原因，并且10％的糖尿病患者患有黄斑水肿。

概述

在某些方面，本文提供RNA复合物，所述RNA复合物靶向ANGPT2(血管生成素2)或PDGFB(血小板衍生生长因子β)，并且对于治疗和/或预防血管生成相关性疾病，如AMD(例如，湿性AMD)、DME和癌症是有用的。在某些方面，本文提供RNA复合物，所述RNA复合物抑制血管生成。在某些方面，本文提供包括这样的RNA复合物的药物组合物和使用这样的RNA复合物和药物组合物的方法。

在某些方面，本文提供RNA复合物，所述RNA复合物包括反义链和有义链，所述反义链具有与ANGPT2mRNA序列或PDGFB mRNA序列的序列互补性，所述有义链具有与反义链的序列互补性。在一些实施方案中，RNA复合物能够抑制细胞ANGPT2或PDGFB表达。在一些实施方案中，RNA复合物是不对称较短双链体小干扰RNA(asymmetric shorter-duplex smallinterfering RNA)(asiRNA)。在一些实施方案中，RNA复合物是表1、表2、表3、表4、表5或表6中列出的RNA复合物。在一些实施方案中，本文提供的RNA复合物包括化学修饰，其中在不存在递送运载体的情况下，修饰便利穿透细胞膜。在一些实施方案中，修饰是2’-O-甲基化核苷、硫代磷酸酯键或疏水部分。在一些实施方案中，化学修饰是疏水部分。在一些实施方案中，疏水部分是胆甾醇部分。在一些实施方案中，RNA复合物是表2、表3、表5或表6中列出的经修饰的RNA复合物。在某些实施方案中，RNA复合物不是细胞毒性的。

在某些方面，本文提供包括本文提供的RNA复合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在某些实施方案中，药物组合物被配制用于肠胃外递送。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于口服递送。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于静脉内递送。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于玻璃体内递送。在其他实施方案中，药物组合物被配制作为滴眼剂。

在某些方面，本文提供抑制细胞ANGPT2或PDGFB表达的方法，所述方法包括使细胞与本文提供的RNA复合物接触。