[发明专利]稳定的药物组合物

说明书

本发明涉及通过配制在双缓冲剂体系中从而稳定易于降解的水性药物制剂的方法，其中各缓冲剂选自磷酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐和琥珀酸盐缓冲剂。

相关申请

本申请与2016年1月12日提交的印度临时申请201641001111相关且要求其优先权，所述临时申请通过引用方式全文合并入本文。

发明背景

生物技术的进步为可能生产用于制药应用的各种蛋白质铺平了道路。然而，蛋白质是比传统药物更大且更复杂的包含多个官能团的三维结构。通常已知蛋白质在溶液中不稳定并且对pH、温度和氧化敏感，因此会在溶液中经历各种共价和非共价反应、修饰或降解。

更常见的蛋白质降解途径包括聚集、脱酰胺和氧化。这些途径导致溶液中蛋白质的物理不稳定性和化学不稳定性。化学不稳定性可能是脱酰胺、水解、氧化或二硫化物交换的结果，而物理不稳定性可能是变性、聚集、吸附或沉淀的结果。

蛋白质聚集是在蛋白质制剂中特别感兴趣的一点，因为其通常导致影响药物效力的蛋白质生物活性的降低，并还可能在患者中引起严重的免疫反应。蛋白质治疗剂的化学降解也涉及增加其抗原性潜力。因此，对于治疗用途的制剂，蛋白质具有固有挑战。

因此，蛋白质制剂的稳定性是确保安全性和一致和有效的施用的最重要标准之一。组合物中蛋白质生物活性的任何损失都会降低其有效浓度。类似地，任何不期望的蛋白质修饰都可能导致功效的丧失，并增加不良事件的风险。因此，稳定的组合物需要将蛋白质配制在合适的缓冲剂中，以确保面对蛋白质降解途径时的稳定性。

现有技术记载了在制剂中使用赋形剂从而防止聚集、变性或类似的其他降解。糖类如蔗糖、葡萄糖、棉子糖和海藻糖，以及多元醇如甘油、山梨糖醇和甘露糖醇已被用作蛋白质稳定剂。任何蛋白质组合物中糖和多元醇的浓度与蛋白质的稳定性成正比。(Foster等，Int.J.Pharm。(1996)134(1,2)：193-201)。蛋白质制剂中使用的其他赋形剂包括氨基酸、氨基糖、盐和Polaxamer等。

在配制蛋白质时，赋形剂的选择取决于多种因素，包括其与蛋白质以及制剂中其他组分的相容性、给药方式、剂量、治疗适应症等。因此，制剂开发背后的考虑包括筛选和选择合适的缓冲剂条件和赋形剂及它们的浓度。

本发明通过开发保持活性成分中的蛋白质溶解度、稳定性和生物活性的稳定药物制剂来解决本领域中的挑战。

发明简述

本发明公开了包含双缓冲剂体系的用于抗体的稳定水性制剂，其中各缓冲剂选自磷酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐和琥珀酸盐。即使在加速稳定条件下，所公开的抗体制剂也提供在延长的时间段的改善的稳定性。所述稳定制剂抑制不期望的抗体变体的形成，从而保持抗体组合物的物理、化学或生物学特性。此外，所公开的制剂可用于许多不同的治疗性抗体。

附图简述

图1：如实施例1公开，示出37℃，T0和T4W下A-mab制剂的渗透压迁移(shift)。

图2：说明A-mab组合物于受压条件下(50℃，2周)SEC中高分子量物质(HMWS)随时间推移的百分比趋势。

图3：说明A-mab组合物于受压条件下(50℃，2周)SEC中单体损失随时间推移的百分比趋势。

图4：说明A-mab组合物于受压条件下(50℃，2周)IEX碱性变体随时间推移的百分比趋势。

图5：说明于受压条件下(50℃，2周)随时间推移，使用NanoDrop的光散射趋势。这里，T0代表A-mab组合物第“0”天的数据，而T1W代表A-mab组合物于50℃的一周数据。

发明详述

本发明公开了用于抗体的稳定水性药物制剂，其中所述抗体被配制在双缓冲剂体系中。