[发明专利]CD47抗体、其抗原结合片段及其医药用途

说明书

本发明公开了CD47抗体、其抗原结合片段及其医药用途。进一步地，本发明公开了包含所述CD47抗体CDR区的嵌合抗体、人源化抗体，包含所述CD47抗体及其抗原结合片段的药物组合物，以及其作为抗癌药物的用途。

技术领域

本公开涉及生物学和医学领域；更具体而言，本公开涉及一种CD47抗体及其抗原结合片段、其嵌合抗体、人源化抗体，以及包含所述CD47抗体或其抗原结合片段的药物组合物，以及其作为抗癌药物的用途。

背景技术

随着人类对免疫系统和肿瘤发生机制上认识的深入，肿瘤免疫疗法已经日益成为人类对抗肿瘤的有力武器。

肿瘤靶向单克隆抗体是肿瘤免疫治疗领域的重要手段之一。巨噬细胞发挥吞噬效应需要两个信号同时起作用：一个是靶向细胞表面的“eat me”信号的激活，另一个是同一细胞表面“don′t eat me”信号的失活。任何一个信号的缺少都不足以引发吞噬效应的发生。越来越多的证据表明，CD47是一类“don′t eat me”信号，它通过与巨噬细胞表面的SIRP-α相互结合而抑制巨噬细胞的吞噬功能。

CD47是免疫球蛋白Ig超家族成员，其广泛表达于不同组织的细胞表面，比如红细胞、淋巴细胞、血小板、肝细胞。CD47在各种肿瘤细胞上有较高表达，有研究显示多种肿瘤细胞表面的CD47表达量高于正常细胞平均约3倍多。此外，癌细胞表达大量CD47的患者相比于CD47表达低水平的患者具有更短的生存期。目前研究已经发现，阻断性抗CD47单克隆抗体在肿瘤治疗方面有着非常良好的效果，但是这一过程的作用机制尚不清楚。

CD47作为癌症治疗的靶点具有以下不可比拟的优势：

1.它广泛地表达于各类癌细胞表面，因此可以用于治疗各种类型的癌症；

2.正常细胞由于缺乏“eat me”信号，因此单单阻断CD47并不能引发巨噬细胞对正常细胞的吞噬效应。因此，CD47阻断剂的副作用十分小。前期的很多基础实验数据已经支持了这一观点。研究者通过小鼠异体肿瘤移植模型说明了CD47阻断的有效性与安全性。

目前已有相关的CD47专利，如WO2016065329、WO2016109415、WO2014087248和WO2014093678。有效阻断CD47与SIRP-α之间的结合并促进体内巨噬细胞对于肿瘤细胞的吞噬，具有良好的临床前景。

发明内容

本公开的第一个方面提供一种CD47抗体或其抗原结合片段，其包含：抗体重链可变区的CDR区(以下称为HCDR)和/或抗体轻链可变区的CDR区(以下称为LCDR)。

在一些实施方案中，HCDR选自以下的任一个或多个CDR：SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、以及与SEQ ID NO：8、SEQID NO：9、SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16具有至少85％序列同一性的CDR。

在另一些实施方案中，LCDR选自以下的任一个或多个CDR：SEQ ID NO：11、SEQ IDNO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、以及与SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19具有至少85％序列同一性的CDR。

在本公开的上下文中，表述“至少85％序列同一性”是指至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、100％的序列同一性。