[发明专利]用于非胃肠道的给药的磷霉素制剂

说明书

本发明的领域是用于非胃肠道给药的磷霉素制剂，特别是用于静脉给药。现有技术的制剂提供磷霉素作为粉末，在给药前直接稀释。本发明的目的是提供一种用于非胃肠道给药的磷霉素制剂，其更易于生产和给药，或者降低了医疗专业人员的穿刺伤害风险和患者的健康风险(例如由于污染或不正确的剂量所致的风险)，是通过防止额外的处理步骤来实现。在本发明的过程中，令人惊讶地发现磷霉素在水溶液中比通常假设的稳定得多。因此，本发明提供一种密闭容器，其含有用于非胃肠道的给药的水溶液，其中至少一种磷霉素的药学上可接受的盐，特别是磷霉素二钠盐，和药学上可接受的酸，特别是琥珀酸，溶解在所述溶液中。优选的容器是由塑料或玻璃制成的可打破安瓿，可刺破的小瓶，输液袋或准备注射的注射器。

本发明涉及用于非胃肠道的给药(parenteral administration)，尤其用于静脉给药的磷霉素(fosfomycin)制剂。

抗生的磷霉素是抗生素中一种结构独特的物质，最初是从费氏链霉菌(Streptomyces fradiae)中分离出来的。磷霉素通过例如静脉内或肌肉内等胃肠外途径给药，并且通常用于靶向治疗各种感染，特别是在医学重症监护中的感染，尤其当可以预计到对其他抗生素的耐药性或不耐受性时。使用磷霉素的临床应用包括：中枢神经系统区域的脑膜炎、脑膜脑炎(meningoencephalitis)、脑脓肿(cerebral abscess)和硬膜下气肿(subdural emphysema)；手术方面的术后感染、肿瘤和前列腺炎的伴随感染；整形外科和骨伤科方面的术后骨感染(受染的骨缝合术，内置假体)、骨髓炎、化脓性关节炎、脓肿和蜂窝组织炎；呼吸道区域的支气管肺炎、肺脓肿和鼻窦炎；以及败血症。

磷霉素二钠盐是一种常见的磷霉素的药学上可接受的盐。它是一种白色或几乎白色、非常吸湿的粉末，极易溶于水。溶于水中的磷霉素不能进行肠胃外给药，因为溶液的pH值很高。因此，为了实现组织相容或静脉可接受的pH，将琥珀酸添加到目前可用于非胃肠道的给药的制剂中。

目前，琥珀酸是通过以粉末形式与磷霉素无菌混合而添加的。将该混合物作为粉末填充到可刺破的小瓶中并以这种形式投放市场。欧盟各国批准的这种用于输液制剂的干物质形式例如有，奥地利的Fosfomycin Astro(Astro-Pharma GmbH,Vienna,AT),Fosfomycin medicamentum(medicamentum pharma GmbH,Allerheiligen,AT)和Fosfomycin(Sandoz GmbH,Kundl,AT),德国的Fosfomycin(InfectopharmArzneimittel und Consilium GmbH,Heppenheim,DE),以及英国的(InfectopharmArzneimittel und Consilium GmbH,Heppenheim,DE)。

在即将进行非胃肠道的给药之前，医务人员需将这些干物质溶解在合适的溶剂中。

目前的程序会引起各种问题。干物质的物理无菌混合是非常复杂的，因为例如必须确保混合物的均匀性，即必须不发生粉末的分层或结块。这需要一种复杂的技术，只有少数制造商在要求的良好生产规范(GMP)条件下才能掌握这种技术。这导致非胃肠道给药的磷霉素供应持续不足。例如，根据联邦卫生保健安全办公室提供的信息，自2015年6月起在奥地利无法获得已批准用于非胃肠道的给药的所有磷霉素制剂，并预计至少直至2016年3月份都无货(截至2016年2月的状态)。

另外，医护人员准备注射液所必需执行的处理步骤也给他们本人以及患者带来健康风险，特别是在工作量大而使得人为错误出现机率增大的情况下。首先，处理步骤本身会给医护人员带来额外的刺伤风险。其次，额外的处理步骤对患者而言增加了危险污染或错误剂量的风险。第三，这种干物质常常含有磷霉素二钠盐(约4至8克的常规剂量包含约60～120mmol的钠离子)，当由于错误和违反产品说明书包装信息而将这种干物质溶于生理盐水中、并以这种方式给药时，患者可能因钠离子过量而罹患高钠血症，这种高钠血症有时是致命的。