[发明专利]用于治疗高血压的包含氨氯地平、坎地沙坦西酯和氢氯噻嗪的固定剂量药物组合物

说明书

本发明涉及用于治疗高血压的包含活性物质坎地沙坦西酯、氨氯地平和氢氯噻嗪的固定剂量药物组合物。

发明背景

本发明涉及用于治疗高血压的包含三种活性药物成分(API)氨氯地平、坎地沙坦西酯和氢氯噻嗪的固定剂量药物组合物。

坎地沙坦是具有以下化学结构的2-乙氧基-1-({4-[2-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]苯基}甲基)-1H-1,3-苯并二唑-7-甲酸的国际非专利名称(INN)：

氢氯噻嗪(缩写为“HCTZ”或“HCT”)是具有以下化学结构的6-氯-1,1-二氧代-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺的INN：

氨氯地平是具有以下化学结构的(RS)-3-乙基-5-甲基-2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯-苯基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸酯的INN：

血管紧张素II拮抗剂坎地沙坦以其前药坎地沙坦西酯的修饰形式的药物组合物经注册用于治疗充血性心力衰竭、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病和高血压，以商品名ATACAND^®销售。利尿剂氢氯噻嗪的药物组合物以商品名ESIDRIX^®注册和销售，用于治疗高血压，水肿和心力衰竭。钙通道阻滞剂氨氯地平以其苯磺酸盐(benzene sulfonate) (“苯磺酸盐(besilate)”)的修饰形式的药物组合物以商品名NORVASC^®注册和销售，用于治疗冠状动脉疾病和高血压。

坎地沙坦西酯和氢氯噻嗪的固定剂量组合以商品名ATACAND^® PLUS注册和销售，用于治疗高血压。

没有包含坎地沙坦西酯、氢氯噻嗪和氨氯地平的固定剂量药物制剂已经注册和销售。

表1

在开发这种三重固定剂量的组合产品时，必须克服几个问题：

坎地沙坦西酯以其低生物利用度和高的经历水解和脱烷基化倾向而已知。另一方面，苯磺酸氨氯地平是高度吸湿的且对水解、酯基的酯交换和二氢吡啶环的氧化敏感。坎地沙坦西酯和苯磺酸氨氯地平易受静电影响，而所有三种API都表现出差的流动性质。

如图1中可见，所有三种活性物质表现出完全不同的溶解度曲线(solubilityprofile)。例如，坎地沙坦西酯在低pH值下几乎不溶，而氢氯噻嗪的溶解度随pH值的增加而降低。

如表1中所收集的，NORVASC^®(活性物：苯磺酸氨氯地平)ESIDRIX^® (活性物：HCTZ)和ATACAND^® (活性物：坎地沙坦西酯)的赋形剂和组成彼此非常不同。

如从图2中可以看出，三种不同的(单一)品牌产品在标准介质中也显示不同的溶解特征，即在pH1.2的HCl中，在pH4.5的乙酸盐缓冲液，和pH6.5的磷酸盐缓冲液中。坎地沙坦西酯的溶解度非常低，使得必须加入去污剂以使介质显示任何区分效果。相应的推荐标准介质显示在表7中。

从图3中可以推断，来自ATACAND^®的坎地沙坦西酯和来自ATACAND PLUS^®的坎地沙坦西酯(均具有相同的赋形剂的定性组成)的释放速率的比较揭示溶解曲线显著不同。

如从表1和表2中可以看出，十六(16)种具有不同强度的氨氯地平、坎地沙坦西酯和氢氯噻嗪的不同固定剂量组合在理论上是可能的。表2