[发明专利]吡咯并六元杂芳环类衍生物的制备方法及中间体

说明书

公开了一种用作JAK抑制剂的吡咯并六元杂芳环类衍生物的中间体及其制备方法、采用该中间体制备吡咯并六元杂芳环类衍生物的方法。该方法提高了反应产率、简单易操控、利于工业扩大生产。

技术领域

本发明涉及一种吡咯并六元杂芳环类衍生物、其可药用盐的制备方法和制备过程中的中间体及其制备方法，该吡咯并六元杂芳环类衍生物可作为JAK抑制剂用于制备治疗骨髓增生性肿瘤和/或白血病的药物中的用途。

背景技术

JAK蛋白激酶抑制剂，尤其是JAK3蛋白激酶抑制剂，能够阻止T细胞的活化，并防止移植手术后的移植排斥。这些药物对于其他自身免疫疾病亦能产生疗效。作为一个重要的蛋白激酶，JAK3也可调节淋巴细胞，巨噬细胞和肥大细胞的功能。JAK3抑制剂将有望用于治疗或预防涉及淋巴细胞，巨噬细胞或肥大细胞功能相关的多种疾病。研究发现，在患有骨髓纤维化类疾病病人人群中，大于50％的患者体内JAK2激酶产生突变，且疾病相关症状如贫血，脾肿大及向急性髓细胞型白血病(acute myeloid leukemia，AML)转化的风险的增加均与JAK2基因变异导致的活性增加和JAK-STAT信号通路的异常活跃有密切关系。同时，JAK2活性在多种实体和血液肿瘤疾病中(胶质母细胞瘤，乳腺癌，多发性骨髓瘤，前列腺癌，AML等)异常升高。因此，开发JAK2选择性的抑制剂对于骨髓增生性肿瘤和白血病的治疗有很大的医疗价值和市场潜力(INCYTE公司和NOVARTIS合作开发的JAK2选择性抑制剂Ruxolitinib(INCB-018424)-已被FDA批准成功上市)。

目前公开了一系列吡咯并六元杂芳环类衍生物的JAK抑制剂，例如WO2001042246、WO2002000661、WO2009054941、WO2011013785、WO2013091539A1、WO2014194741A1等，其中WO2013091539A1公开了一种吡咯并六元杂芳环类衍生物(化合物34)的制备方法，具体方法如下：

该方法的起始原料1d化合物结构中存在裸露的亚氨基，会与自身六元环上的氯原子发生反应，生成副产物，中间体5的产率仅为5.0％，并且反应时间长达48h；终产物34制备方法通过式(III)所示化合物的盐酸盐与式(C)所示化合物来制备、后处理使用柱色谱分离提纯法，其产率仅为25.9％，这种方法不利于工业扩大生产。因此，有必要改进现有的制备方法。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种制备式(IV)所示化合物的方法和中间体，通过改变起始原料提高中间体产率，终产物通过式(III)所示游离碱来制备，该方法简单易控、起始原料等反应物简单易购买、反应条件简单可控、反应后处理方法简单，反应产率显著提高、利于工业扩大生产。

本发明的技术方案如下：

本发明提供一种式(I)所示的化合物或其立体异构体：

其中，

R₁为氢或氨基保护基；

R₂为氨基保护基；

R₃选自氢原子、C_1-6烷基或氨基保护基；

所述氨基保护基优选烷氧羰基类氨基保护基、酰基类氨基保护基、磺酰基类氨基保护基或烷基类氨基保护基，

所述烷氧羰基类氨基保护基选自苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲氧羰基或乙氧羰基，

所述酰基类氨基保护基选自邻苯二甲酰基(Pht)、三氟乙酰基(Tfa)、特戊酰基、苯甲酰基、甲酰基或乙酰基；