[发明专利]含有氯吡格雷和阿司匹林的复合制剂

说明书

本发明涉及一种含有氯吡格雷和阿司匹林的复合制剂及其制备方法，其中所述复合制剂即使在储存和分布过程中也具有维持的稳定性，并显示了氯吡格雷片剂的快速崩解速率。

技术领域

本发明涉及含有氯吡格雷和阿司匹林的复合制剂及其制备方法。

背景技术

在本发明中，氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，可有效治疗外周和冠状动脉疾病(如中风、血栓形成、栓塞、心肌梗塞等)，其化学名称为(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯。

氯吡格雷通过直接抑制已知在血栓形成中具有重要作用的二磷酸腺苷(下文称“ADP”)与其受体的结合以及抑制随后ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIa复合物的活化，从而特异性抑制ADP诱导的血小板聚集。此外，氯吡格雷通过阻断血小板活化的扩增来抑制由除ADP之外的激动剂诱导的血小板聚集。

口服施用后，氯吡格雷在肝脏中代谢并形成活性代谢物，发挥其药理作用。活性代谢物选择性地和不可逆地修饰血小板中的ADP受体，从而抑制ADP与其受体的结合。因此，氯吡格雷的作用很大程度上取决于肝脏中代谢氯吡格雷的酶。

作为氯吡格雷的代表性药物原料的氯吡格雷硫酸氢盐(clopidogrel bisulfate)(或氯吡格雷硫酸氢盐,clopidogrel hydrogen sulfate)的化学名称是(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯硫酸盐(1：1)。它的分子量为419.9，其化学式为C₁₆H₁₆ClNO₂S·H₂SO₄。

氯吡格雷硫酸氢盐用于减少血栓形成事件(例如，急性心肌梗塞(下文称为“MI”)、急性中风、确定的动脉疾病)。已经确定氯吡格雷硫酸氢盐可以减少缺血性中风、新MI，以及其他血管性死亡的联合终点事件(combined end point)。已知在患有急性冠状动脉综合征的患者中，氯吡格雷硫酸氢盐可降低心血管死亡、MI、中风或难治性缺血的联合终点事件。

此外，阿司匹林(通用名：乙酰水杨酸)，作为预防血栓形成最有效的药物之一，常被用作止痛药(用于轻度疼痛和疼痛)、退热剂(用于发烧)和消炎药。阿司匹林还具有抗凝血(血液稀释)作用，用于长期以低剂量预防心脏病发作。

为了预防短暂性脑缺血发作和动脉血栓形成，通常每天一次或多次以30mg至1,200mg的量施用阿司匹林。由于阿司匹林可以防止危险的血凝块形成，因此它可以用于降低血管被血凝块阻塞时可能发生的心脏病发作、中风或其他问题的可能性。

即使长期低剂量的阿司匹林也会不可逆地阻断血小板中血栓素A2的合成，从而表现出抑制血小板聚集的作用，并且阿司匹林的这种血液稀释特性可用于降低心脏病发作的发生率。

此外，已知阿司匹林可激活肝脏中将氯吡格雷转化为活性代谢物的酶。在这方面，已经进行了许多研究以开发能够共同施用氯吡格雷和阿司匹林的制剂。然而，这种共同施用的问题在于两种不同药物直接接触会引起共晶现象。重要的是，由于阿司匹林是胃肠道吸收低的物质，因此需要施用超过一定量。然而，阿司匹林本身具有对胃肠道造成损害的性质，因此其剂量受到严格限制。在首先释放阿司匹林以增加氯吡格雷代谢的剂型中，这种风险进一步加剧。

此外，氯吡格雷及其盐是由于其物理性质差而非常难以配制的代表性药物。它们对水分敏感，因此当它们与水溶液接触时会聚集和凝胶化，从而导致崩解延迟。特别地，氯吡格雷及其盐具有高度吸湿性并且在水存在下水解，从而降低了它们的稳定性。因此，需要特别注意它们的储存。

在这种情况下，为了解决含有氯吡格雷的制剂的问题，即在它们的储存和分布(distribution)过程中它们的稳定性降低和当氯吡格雷制剂是片剂时崩解速率降低，本发明人完成了如下所述的本发明。

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