[发明专利]乳酸酸中毒的预防或治疗用的医药

说明书

本发明的目的在于提供含有具有出色的预防或治疗乳酸酸中毒的效果的化合物的医药；本发明提供乳酸酸中毒的预防或治疗用的医药，该医药含有以通式(I)表示的化合物、或其药理上可接受的盐作为有效成分，其中，在通式(I)中，R¹表示羟基C₁～C₆烷基、C₂～C₇烷酰基、C₂～C₇烷酰基C₁～C₆烷基、(C₁～C₆烷氧基)羰基、(C₁～C₆烷氧基)羰基C₁～C₆烷基、羧基、或羧基C₁～C₆烷基。

技术领域

本发明涉及的是含有5-羟基嘧啶-4-甲酰胺衍生物(5-hydroxy pyrimidine-4-carboxamide derivative)作为有效成分的乳酸酸中毒的预防或治疗用的医药。

本申请要求日本申请号为特愿2016-078492的优先权，并引用于此作为参考。

背景技术

乳酸酸中毒是高死亡率的重大疾病，已报告于包括缺血性疾病或败血症的重症感染病、处方用药为通过抑制肝糖异生而降低血糖水平的双胍类药物、即二甲双胍的糖尿病患者、尤其是慢性肾脏病(以下存在称为“CKD”的情况)患者中。

二甲双胍除了降低血糖水平以外，还可抑制癌细胞增殖、降低癌发病率，进而也与长寿相关。因此，认为摄取二甲双胍的患者人数以及二甲双胍诱发乳酸酸中毒(Metformin-associated lactic acidosis、以下存在称为“MALA”的情况)的发病率将会增加。

二甲双胍是2型糖尿病的最普遍治疗方法之一，具有通过经由包含线粒体复合体I、甘油-3-磷酸脱氢酶(GPDH)、以及腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)的多个结构抑制肝脏的糖异生从而降低血糖值这一效果(参照：非专利文献1)。

全球有1亿2000万以上的人使用处方药二甲双胍(参照：非专利文献2)，预计到2025年，糖耐量异常(Impaired glucose tolerance：IGT)的患者人数将增加至4亿2000万人(参照：非专利文献3)。然而，二甲双胍与严重的乳酸酸中毒有关，已报告有总发病率为约3～10/100，000人年(person-years)(参照：非专利文献4)。MALA的发生率虽然低，但死亡率高达50％(参照：非专利文献5)。服用了其他双胍、即苯乙双胍或丁双胍时的乳酸酸中毒的发病率远远高于二甲双胍，导致许多国家的市场中苯乙双胍及丁双胍已被禁止(参照：非专利文献6)。

这些事实显示二甲双胍被使用于糖尿病及癌的治疗、癌预防以及抗衰老的目的，进而可能与MALA患者人数的增加有关。

针对乳酸酸中毒，一直在进行通过进行吸氧疗法、服用末梢循环改善药、输血而达到使全身组织中的乳酸产生量降低的目的的对症疗法，然而，直接使血乳酸值降低的治疗方法，除了只能够在限定的治疗机构实施的血浆置换疗法之外，至今无其他的治疗方法。

另一方面，已知5-羟基嘧啶-4-甲酰胺衍生物具有出色的增强EPO(促红细胞生成素)产生的活性，对于因EPO降低引起的疾病的治疗是有效的(专利文献1及2)。但是，5-羟基嘧啶-4-甲酰胺衍生物具有预防或治疗乳酸酸中毒的效果并未为众所知。

【现有技术文献】

【专利文献】

专利文献1：国际公开公报第2011/049126号

专利文献2：国际公开公报第2013/147214号

【非专利文献】

非专利文献1：Nature 510，542-546(2014)