[发明专利]一种改进的制备舒更葡萄糖的方法

说明书

本申请提供了通过使3‑巯基丙酸的盐与6‑全‑脱氧‑6‑全‑卤代‑γ‑环糊精在合适的有机溶剂中反应来制备舒更葡萄糖的改进方法。本申请还提供的3‑巯基丙酸的盐的结晶形式，优选3‑巯基丙酸的二钠盐的结晶形式，和其用于制备舒更葡萄糖的用途，式I显示舒更葡萄糖的钠盐。

发明领域

本申请提供了制备舒更葡萄糖(sugammadex)的改进方法。更具体地，本申请涉及3-巯基丙酸的盐与6-全-脱氧-6-全-氯代-γ-环糊精的反应，以获得舒更葡萄糖，其中所述盐优选选自3-巯基丙酸的二钠盐，3-巯基丙酸的二钾盐和3-巯基丙酸的二锂盐。本申请还涉及分离的结晶化合物3-巯基丙酸的二碱金属盐用于制备舒更葡萄糖的用途，其改善了舒更葡萄糖的总纯度和/或反应时间。

本申请提供了一种改进的工业上可行的方法，该方法有效，耗时少，可再现并且涉及毒性较小的试剂。

背景技术

舒更葡萄糖以销售，并且结构已知为式I化合物，而式I显示舒更葡萄糖的钠盐。它是具有亲脂内核和亲水外围的八取代的γ-环糊精衍生物。

环糊精(CD)的化学结构含有由α-(1,4)连接的吡喃葡萄糖亚单元组成的环状低聚糖。根据一般公认的环糊精命名法，α(alpha)-环糊精是6-元环分子，β(beta)-环糊精是7-元环分子，γ(gamma)-环糊精是8-元环分子。环糊精是有用的分子螯合剂。它们具有笼状超分子结构。由于分子络合现象，CD广泛用于许多工业产品，技术和分析方法中。

舒更葡萄糖含有取代的γ-环糊精，其具有8个重复的直链淀粉单元，每个单元具有5个不对称碳原子，整个分子总共有40个不对称碳原子。在合成制造过程中保留所有不对称碳原子的原始构型。

根据各种公开内容，包括与相关的公开内容，舒更葡萄糖是逆转由甾体神经肌肉阻滞剂(NMBA)如罗库溴铵、维库溴铵和哌库溴铵诱导的神经肌肉阻滞的强力和有效的药剂。

早在WO2001/40316A1(下文称为WO'316)的出版物中至少公开了舒更葡萄糖。该出版物公开了制备舒更葡萄糖的方法，该方法包括碘化干燥的γ-环糊精，得到6-全-脱氧-6-全-碘代-γ-环糊精，为黄色固体。将6-全-脱氧-6-全-碘代-γ-环糊精溶于二甲基甲酰胺中，并缓慢加入到3-巯基丙酸和氢化钠在干燥的二甲基甲酰胺的混合物中。将得到的混合物在70℃下加热12小时。冷却混合物并将水加入混合物中。通过蒸发在真空下减少混合物的体积，然后加入乙醇以沉淀舒更葡萄糖。

WO2001/40316A1中公开的方法具有以下概述的缺点；

(i)舒更葡萄糖的纯度低(约88.75面积-％HPLC)。

(ii)也不建议使用自燃性氢化钠，因为它会形成爆炸性氢气，包括向反应混合物中加入矿物油，并且还伴有广泛的泡沫。

(iii)该方法需要蒸馏高沸点溶剂如水，这是耗费时间和能量的。

(iv)6-全-脱氧-6-全-碘代-γ-环糊精与3-巯基丙酸的反应时间也很长(约12小时)。

WO2012/025937A1(下文称为WO'937)公开了通过在二甲基甲酰胺中用五氯化磷氯化γ-环糊精来制备舒更葡萄糖，在氯化完成后除去溶剂以获得粘性残余物。将粘性残余物用水稀释，然后用5M氢氧化钠调节pH 8，得到浆液，然后过滤，用水洗涤并干燥，得到6-全-脱氧-6-全-氯代-γ-环糊精。将氯化的γ-环糊精溶解在二甲基甲酰胺中，并缓慢加入到3-巯基丙酸和氢化钠在二甲基甲酰胺中的混合物中。将所得混合物在70-75℃下加热12小时。部分除去二甲基甲酰胺，然后用乙醇稀释，得到沉淀物。将沉淀物搅拌1小时并过滤，得到粗制的舒更葡萄糖。使用水作为洗脱剂，在硅胶和Sephadex柱上纯化粗制的舒更葡萄糖。

WO2012/025937A1中公开的方法具有以下概述的缺点；