[发明专利]使用基于细胞的疗法治疗癌症和传染病的方法

说明书

本公开涉及通过中断血管活性肠肽(VIP)信号传导和/或抑制磷脂酰肌醇‑3‑激酶(PI3激酶)抑制剂信号传导来逆转T细胞衰老的组合物和方法，以及用于管理癌症和慢性病毒感染的用途。在某些实施例中，本公开构思通过在体外将T细胞与阻止VIP与VIP受体相互作用的试剂和/或PI3激酶抑制剂混合来逆转T细胞衰老的方法。在某些实施例中，本公开构思通过与PI3激酶抑制剂、阻断VIP和VIP受体信号传导的试剂、VIP降解酶及其组合混合来扩增衰老T细胞。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2016年4月8日提交的美国临时申请号62/319,957的权益。出于所有目的，本申请的全部内容通过引用结合于此。

关于联邦资助研究的声明

本发明是在国立卫生研究院授予的RO1HL116737-01A和RO1CA188523的政府支持下完成的。美国政府享有本发明的某些权利。

通过办公室电子申请系统(EFS-WEB)提交作为文本文件的材料的引用结合

与本申请相关的序列表以文本格式提供以代替纸质副本，并且通过引用结合到本说明书中。包含序列表的文本文件的名称是16094PCT_ST25.txt。该文本文件为11KB，于2017年4月5日创建，并通过EFS-Web以电子方式提交。

背景技术

细胞毒性T细胞直接杀死细胞，并且该应答是抗原特异性的。为了破坏肿瘤，细胞毒性细胞必须以足够的数量增殖以超过分裂的癌细胞。然而，如果T细胞具有响应抗原刺激的有限增殖潜力，则认为它们是衰老的。Filaci等人报道了效应T细胞的一个亚群CD8+CD28-T调节淋巴细胞抑制人癌症中的T细胞增殖和细胞毒性功能(J Immunol[免疫学杂志],2007,179:4323-4334)。Montes等人表明作为肿瘤免疫逃避的潜在形式，肿瘤诱导衰老T细胞(Cancer Res[癌症研究],2008,68:870-879)。衰老T细胞的特征在于CD27和CD28表达的丧失，增殖能力的缺乏以及衰老相关分子的表达增加。参见Ramello等人.Cell Deathand Disease[细胞死亡与疾病],2014.5,e1507。因此，需要鉴定通过逆转T细胞衰老来治疗癌症的改进方法。

已经报道了用抗CD3和抗CD28(抗CD3/CD28珠)包被的磁珠用于T细胞扩增，T细胞扩增已被实验地用于增强免疫抑制的癌症患者中的T细胞免疫。参见Porter等人，A phase1trial of donor lymphocyte infusions expanded and activated ex vivo via CD3/CD28costimulation[通过CD3/CD28共刺激扩增和离体活化供体淋巴细胞输注的1期试验].Blood[血液],2006,107:1325-1331。

Li等人报道通过拮抗血管活性肠肽信号来调节同种异体移植物中的移植物抗白血病(Cancer Res[癌症研究],2016,76(23):6802-681)。还参见Li等人PLoS One[公共科学图书馆期刊].2013,8(5):e63381；Li等人，Blood[血液].2013,121(12):2347-51，Li等人，JImmunol[免疫学杂志].2011,187(2):1057-65；美国专利9,458,217；以及美国公开申请号2013/0302351。

本文引用的参考文献不是对现有技术的承认。

发明内容

本公开涉及通过中断血管活性肠肽(VIP)信号传导和/或抑制磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3激酶)抑制剂信号传导来逆转T细胞衰老的组合物和方法，以及用于管理癌症和慢性病毒感染的用途。在某些实施例中，本公开构思通过在体外将T细胞与阻止VIP与VIP受体相互作用的试剂混合和/或添加PI3激酶抑制剂来逆转T细胞衰老的方法。在某些实施例中，本公开构思通过与PI3激酶抑制剂、阻断VIP和VIP受体信号传导的试剂、VIP降解酶及其组合混合来扩增衰老T细胞。