[发明专利]2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-D]嘧啶-4(3H)-酮半水合物的结晶形式

说明书

本公开涉及2‑[(2S)‑1‑氮杂双环[2.2.2]辛‑2‑基]‑6‑(3‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)噻吩并[3，2‑d]嘧啶‑4(3H)‑酮半水合物(化合物1)和/或其互变异构体的结晶形式，其中化合物1具有结构(I)·0.5H₂O：用于制备化合物1和/或其互变异构体的结晶形式的方法；包含所述结晶形式的药物组合物；包括施用所述结晶形式的抑制哺乳动物中的细胞分裂周期蛋白7的方法；以及包括施用所述结晶形式或包含所述结晶形式的药物组合物的治疗哺乳动物中的细胞分裂周期蛋白7介导的癌症的方法。

领域

本公开涉及化合物2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮半水合物(化合物1)和/或其互变异构体的结晶形式，其中化合物1具有以下结构：

本公开还涉及用于制备化合物1和/或其互变异构体的结晶形式的方法。本公开还涉及包含结晶化合物1和/或其互变异构体的药物组合物、包括施用结晶化合物1和/或其互变异构体的抑制哺乳动物中的细胞分裂周期蛋白7(cell division cycle7，Cdc7)的方法、以及治疗哺乳动物中的细胞分裂周期蛋白7介导的癌症的方法。

癌症的特征是具有受损的控制机制的异常细胞增殖。大多数癌细胞比正常组织细胞生长得更快。在细胞分裂周期中，染色体重复是必不可少的，并且细胞分裂周期的S期中DNA复制受到严格调控。已证实DNA复制的抑制是癌症治疗的有效疗法，并且例如，DNA复制抑制剂如羟基脲(HU)、吉西他滨和5-氟尿嘧啶的活性代谢物被广泛用作临床实践中癌症治疗的治疗剂。

Cdc7是进化上高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，并已知在DNA复制的起始中起重要作用。Cdc7的激酶活性受与其活化配偶体结合的控制。从G1期后期至S期，Cdc7与Dbf4形成复合物(也称为ASK)并使Cdc7底物磷酸化以控制从G1期向S期的转变。最近的研究报道Cdc7在DNA复制和DNA损伤信号传导通路两者中都起着重要的作用。

近年来，Cdc7被认为是治疗癌症的有吸引力的靶标。在许多癌细胞系和临床肿瘤(包括与乳腺癌、结肠直肠癌和肺癌相关的肿瘤)中观察到Cdc7的过表达。在一些癌细胞系中，发现活化因子Dbf4的染色体拷贝数增加。有趣的是，癌细胞系和未转化的成纤维细胞系显示对使用siRNA抑制Cdc7表达的不同响应。使用siRNA对Cdc7表达的抑制导致癌细胞系中的S期阻滞并诱导细胞凋亡，而在正常细胞中，其以p53活性依赖性方式诱导G1期阻滞。此外，在经历复制应激的细胞中Cdc7被激活，并且由羟基脲和依托泊苷诱导的细胞凋亡在Cdc7下调的细胞中增加。因此，Cdc7抑制剂作为单一药剂或与其它化学治疗剂组合可用于选择性癌症治疗。

Homma M.等人，美国专利号8,722,660 B2，PCT/JP2011/053303(公开为WO2011/102399)的国家阶段进入，公开了作为Cdc7的有效抑制剂的化合物。该化合物可用于在体外和体内抑制Cdc7激酶活性，并可用于治疗细胞增殖病症，特别是癌症。

美国专利号8,722,660 B2另外公开了含有这些化合物的药物组合物，以及用于与Cdc7激酶相关的疾病、病症或病状(包括增殖性疾病，如癌症)的治疗方法或疗法。

2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮和/或其互变异构体(粗化合物1)的合成描述于美国专利号8,722,660 B2的实施例178中。药物组合物的大规模生产给化学家和化学工程师带来了许多挑战。尽管这些挑战中的许多与处理大量试剂和控制大规模反应有关，但最终活性产物的生产和处理带来了与最终结晶形式(在本文中也称为药物活性物质)的性质有关的特殊挑战。不仅活性产品应该以高产率制备、稳定并且能够容易地分离，而且还必须控制制造方法以使得期望的结晶形式可靠且一致地生产。药物制剂的结晶形式的稳定性和纯度必须在制造方法的每个步骤中予以考虑，包括合成、分离、大量储存、药物配制和长期储存。