[发明专利]用于治疗和/或预防神经系统肿瘤的神经调节素

说明书

本发明涉及一种多肽，其中所述多肽包含神经调节素蛋白的EGF样结构域或由神经调节素蛋白的EGF样结构域组成。本发明还涉及编码所述多肽的核酸、包含所述核酸的基因疗法载体和表达所述多肽的遗传修饰细胞。本发明涉及所述多肽、所述核酸、所述基因疗法载体或所述细胞用于治疗神经系统肿瘤的医学用途，特别是用于治疗颅神经或外周神经肿瘤、与神经纤维瘤病相关的肿瘤、施万细胞瘤、神经纤维瘤和恶性神经鞘瘤。

描述

本发明涉及一种多肽，其中所述多肽包括或由以下组成：神经调节素蛋白的EGF样结构域。本发明涉及编码所述多肽的核酸、包括所述核酸的基因疗法载体和表达所述多肽的遗传修饰细胞。本发明涉及所述多肽、所述核酸、所述基因疗法载体和/或所述细胞用于治疗神经系统肿瘤的医学用途，特别是用于治疗颅神经或外周神经肿瘤、神经纤维瘤病相关的肿瘤、施万细胞瘤、神经纤维瘤和恶性神经鞘瘤。

背景技术

神经纤维瘤病(NF)是一种遗传性疾病，其导致影响神经系统、皮肤、骨骼和肌肉的医学病症，并且通常表现为存在多个软结节、神经纤维瘤并且与色素沉着过度斑点相关。该疾病作为常染色体显性性状而遗传。神经纤维瘤病以三种不同的形式存在：1型神经纤维瘤病(NF1)，称为冯雷克林豪森氏病(Von Recklinghausen's disease)，2型神经纤维瘤病(NF2)和3型神经纤维瘤病(NF3)，通常称为施万细胞瘤病。这些疾病是由遗传缺陷引起的。NF1的基因位于17号染色体上，NF2位于22号染色体上的。施万细胞瘤病(NF3)的候选基因是SMARCB1，它位于第22号染色体上，靠近NF2基因。

NF1，也称为冯雷克林豪森氏病，是一种遗传性疾病，出生时发病率为1/2500-3000。它与位于人类染色体17q11.2上的Nf1基因突变相关，并且涉及跨越350kb基因组DNA的60个外显子。Nf1基因编码神经纤维蛋白1，一种肿瘤抑制因子，假定其部分地起Ras GTP酶活化蛋白的作用，并且负调节Ras癌基因信号转导通路。神经纤维蛋白在整个神经系统中表达并对细胞增殖产生负面影响。

NF1的特点在于多种疾患，包括牛奶咖啡斑(皮肤变色)、皮皱雀斑、Lisch结节、丛状神经纤维瘤、皮肤神经纤维瘤、脊柱侧凸、胫骨假关节或肾动脉狭窄。它还与骨骼发育不良、血管发育不良、学习障碍、癫痫、视路胶质瘤、脑胶质瘤、癫痫发作和其他神经嵴起源的肿瘤有关，诸如嗜铬细胞瘤。NF1还可能导致恶性外周神经鞘瘤(MPNST)。

NF1中神经纤维瘤，尤其是脊髓上神经纤维瘤的发生可能由于施加的压力导致CNS的继发性异常。认知障碍、多发性硬化和癫痫与NF1有关。儿童NF1中最常见的神经系统症状是认知障碍，其特征是低于平均智商。在NF1中，神经纤维瘤最常生长在皮肤上或眼神经上。在眼神经上生长的肿瘤通常被称为视路胶质瘤，如果它长得足够大，则能够引起视力问题，包括失明。视路胶质瘤在年幼的儿童中很常见，但也可能出现在老年患者中。如果不治疗，可能导致视力丧失和/或视觉缺陷，诸如斜视、突眼、传入性瞳孔缺损性视盘水肿或萎缩。化疗和放疗提供了潜在的治疗方法。然而，它们表现出副作用。NF1中的Lisch结节可能还影响虹膜或眼睑。特发性先天性上睑下垂和先天性获得性青光眼也发生在NF1中。

术语神经纤维瘤是由冯雷克林豪森创造的，指的是良性肿瘤。这些肿瘤能够在身体内任何有神经细胞的地方生长。这包括皮肤表面下的神经、以及身体脊髓和/或大脑更深处的神经。神经纤维瘤通常表现为良性、局灶性皮肤或皮下病变或丛状肿瘤。神经纤维瘤通常源自肿瘤性施万细胞(Schwann cell)、成纤维细胞和神经周细胞，其嵌入胶原纤维基质中。神经纤维瘤很少可以通过外科手术从神经中移除而不损伤神经。最常见的神经纤维瘤发生在皮肤上并且高度可见。因此，患有神经纤维瘤的患者具有社会隔离的倾向并且可能需要心理护理。

此外，患有NF1的患者具有发展恶性外周神经鞘瘤(MPNST)的高风险。MPNST通常发展自先前的丛状或局灶性皮下神经纤维瘤。由于转移的可能性很高，MPNST特别具有攻击性并且具有预期不佳。