[发明专利]法尼基转移酶抑制剂及其用途

说明书

本发明内容是关于新的化合物及其用途。本发明化合物具有抑制法尼基转移酶活性的功效，因此可作为免疫细胞的调控剂；据此，这些化合物可用以制备一药物，以治疗与过量表达法尼基转移酶或免疫反应相关或所引发的疾病。本发明内容也提供包含本发明化合物的药学组合物。

本申请案主张2016年3月23日申请的美国临时申请案第62/312,085号的优先权；在此将上述文件全文参照引入。

技术领域

本发明内容是关于新的化合物及其用途。更具体来说，本发明内容是关于对法尼基转移酶及免疫细胞具有抑制功效的新化合物，以及其于制备用以治疗肿瘤、神经退化性疾病、早衰性老化症、感染性疾病或免疫性疾病药物的用途。

背景技术

法尼基转移酶是三种已知类异戊二烯转移酶(prenyltransferase)中的一种。就结构上来看，法尼基转移酶是由二个亚单元所组成：一个48kDa的α亚单元及一个46kDa的β亚单元。二个亚单元主要皆是由α螺旋(αhelices)所构成。α亚单元是由平行堆叠的成对α螺旋的双层结构所组成，该结构如同毯子般部分包覆围绕β亚单元。β亚单元的α螺旋会形成一桶状结构。活性位置是位于由部分α亚单元围绕的β亚单元的中心。

法尼基转移酶可对蛋白进行转译后修饰，其是将一称为法尼基团的类异戊二烯脂质(isoprenoid lipid)加至接近标的蛋白末端的半胱氨酸的-SH基团，并形成一硫醚键结。该转译后修饰过程称为法尼基化(farnesylation)，可通过法尼基团的疏水特性使法尼基化蛋白与膜相连接。多数法尼基化蛋白会参与细胞信息传递路径；最为人熟知的一种法尼基化蛋白为Ras超级家族。已知Ras蛋白会经由调控促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)及磷脂酸肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3kinase,PI3K)/Akt信息传递路径来促进细胞增生，且抑制细胞凋亡。此外，法尼基化蛋白也会通过活化不同的效应蛋白来调控转录、转译、细胞骨架肌动蛋白的动力特性、附着、转形、存活、移动及免疫反应等细胞过程，其中这些效应蛋白包含蛋白激酶C(protein kinase C,PLCε)、Ras及Rab交互子1(Ras and Rab interactor 1,Rin1)、Ral鸟嘌呤核苷酸解离刺激剂(Ral guanine nucleotide dissociation stimulator,RalGDS)及Tiam1，而Tiam1则会进一步活化Rac、RhoB、NF-κB及c-Jun N端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)。

经法尼基转移酶作用而产生法尼基化的Ras蛋白具有功能活性，可调控下游的细胞过程。已知过量表达法尼基转移酶会造成与细胞生长异常、神经退化、早衰老化或异常免疫反应相关的不同疾病或病理征状。

有鉴于此，相关领域亟需一种可抑制法尼基转移酶活性的法尼基转移酶抑制剂，其可作为一种先导化合物，据以制备可治疗与法尼基转移酶活化相关的疾病及/或病症的药物。

发明内容

发明内容旨在提供本发明内容的简化摘要，以使阅读者对本发明内容具备基本的理解。此发明内容并非本发明内容的完整概述，且其用意并非在指出本发明实施例的重要/关键组件或界定本发明的范围。

本发明内容是关于可有效抑制法尼基转移酶活性的新化合物。基于该抑制功效，本发明内容也提供包含该新化合物的药学组合物及其用途。

因此，本发明内容的第一方面是关于一种化合物，其具有如式(1)的化学结构：

及其药学上可接受的盐类(salt)、溶剂化物(solvate)或立体异构体(stereoisomer)，其中R₁是氢或羟基，且R₂是羟基或甲氧基。

在某些实施方式中，式(1)化合物可以是式(1a)化合物或其药学上可接受的盐类、溶剂化物或立体异构体：