[发明专利]组蛋白脱乙酰酶抑制剂用于增强免疫治疗的用途

说明书

公开了包含I类组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂和程序性细胞死亡蛋白1(PD‑1)抑制剂的组合的组合物，所述组合物用于增强抗肿瘤活性。还公开了在肾细胞癌中施用这些组合物作为抑制调节性T细胞的免疫治疗的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年1月28日提交的美国临时申请第62/288,121号的优先权，该临时申请特此通过引用整体并入本文。

关于提交序列表的支持声明

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技术领域

本发明大体涉及包含I类组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂和程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抑制剂的组合的组合物。此外，公开了这些组合物用于抑制调节性T细胞和增强在肾细胞癌中的免疫治疗的用途。

背景技术

在过去十年中，免疫治疗已成为用于治疗实体瘤的最有吸引力且广泛研究的方法之一。然而，癌症免疫治疗目前的临床研究仍显示出非常有限的疗效。已显示，对癌症的免疫耐受性是主要障碍。肿瘤生长和基质建立不仅调节局部微环境而且调节免疫系统的外围组分以诱导多种水平的耐受机制：免疫抑制细胞(例如调节性T细胞(Treg)、髓源抑制细胞和肿瘤相关巨噬细胞)；免疫检查点；和异常水平的循环细胞因子。在这些免疫抑制因子中，Treg已被确定为主要参与者之一。在癌症患者中Treg的数量或功能通常被促进。临床前数据还表明Treg在诱导肿瘤相关抗原耐受性中的作用。更重要的是，免疫治疗(诸如细胞因子和疫苗)自身可以诱导患者中Treg数量或功能的促进。总之，有强有力的证据表明，靶向Treg可以提高免疫治疗的疗效。

当前靶向Treg的大多数策略旨在用与细胞表面受体CD25结合的单克隆抗体或配体定向毒素或者用节律性环磷酰胺治疗来消耗Treg。这些消耗方法具有有限的临床益处，可能是由于它们消除活化的T效应细胞(Teff)和诱导Treg补充的副作用。靶向其它表面标志物的策略也存在特异性问题。已经在动物中测试了更多方法以影响Treg细胞内蛋白质表达、功能或信号传导，例如siRNA方法和miRNA方法，其对于可能的临床应用通常具有限制和重要差距。

另外，治疗肾细胞癌(RCC)患者的最新进展已经开始使用免疫检查点抑制剂，例如PD-1抑制剂纳武单抗(nivolumab)。PD-1/PD-L1轴通过降低细胞毒性T细胞的抗肿瘤活性而在肿瘤的免疫逃避能力中起重要作用。阻断这种免疫检查点(据报道其在RCC中异常表达)最近显示出有希望在30-40％的ccRCC患者中产生客观反应。由于在晚期肾细胞癌患者中显示出抗PD-1治疗的明显益处，III期临床试验结果导致了纳武单抗的批准。与标准治疗依维莫司相比，纳武单抗患者的总体存活率增加78％，且具有有限的治疗相关的不良事件。然而，尽管有这些令人印象深刻的临床进展，RCC和许多其它实体瘤的免疫治疗仅对一部分患者有益。肿瘤逃避免疫监视仍然是有效治疗RCC患者肿瘤的主要障碍。

基于前述内容，本领域需要开发能够靶向抑制Treg的替代免疫治疗，从而可以克服上述限制。

发明内容

本公开内容总体上涉及包括I类组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂和程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抑制剂的组合物，所述组合物用于抑制调节性T细胞(Treg)和增强在肾细胞癌中的免疫治疗。特别地，在一个实施方案中，已发现I类HDAC抑制剂恩替诺特(entinostat)增强了PD-1抑制的抗肿瘤作用。

在一个方面，本公开内容涉及包含I类组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂和程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抑制剂的组合物。