[发明专利]组合物

说明书

本发明提供了用于通过口服施用将药物活性结合多肽递送至肠道区域的固体药物组合物，其包含压制芯，其中所述压制芯包含药物活性结合多肽，且其中压制芯用pH敏感型肠溶包衣进行了包衣。

发明领域

本发明涉及用于通过口服施用将药物活性结合多肽递送至肠道区域的目的的固体药物组合物。这些组合物得益于有利的释放特性，并可用于治疗肠道疾病。本发明还涉及通过口服施用将药物活性结合多肽递送至肠道区域的方法。

发明背景

疾病如炎性肠病表现在肠道的各个区域，例如小肠区域。存在当全身施用时有效治疗炎性肠病的药物活性结合多肽。例如，抗TNF-α抗体已经证明在治疗炎性肠病中有效。然而，因为这些抗体通常通过注射(即静脉内、皮下或肌内)递送并全身中和TNF-α，所以它们的使用可能伴有严重的副作用，包括结核病的复发和恶性病的长期风险。而且，胃肠外施用途径和所需的大剂量使得这些抗体疗法昂贵和对患者而言难以获得。

口服施用这些多肽用于在肠道靶区域中局部作用是优选的，这是因为例如成本降低和该剂型方便。另外，口服施用与胃肠外施用形式相比可以提供降低的免疫原性，并且可以减少或消除不必要的多肽全身暴露。

为了实现该目标，必须达到合适的释放特性。即，多肽的活性在通过上肠道、包括胃和适宜地包括十二指肠后必须被保持，并且必须将预期剂量的活性多肽递送到肠道的预期位置。

在至少一些实施方案中，本发明的药物组合物与现有技术的那些相比可具有一个或多个以下优点：

(i)持续释放特性，

(ii)延迟释放特性，

(iii)靶向释放到肠道的一个或多个区域，

(iv)基本恒定释放至从十二指肠到肛管的所有肠道区域(即避免'剂量倾泻(dosedumping)')，

(v)与胃肠外施用相比对所递送多肽的宿主免疫应答降低，

(vi)药物活性剂的全身暴露减少，

(vii)治疗效果所需的剂量减少，

(viii)生产成本降低，

(ix)维持或改善多肽的热稳定性。

现有技术

WO2014/030049(D1)公开了包含单可变结构域和卡莫司他甲磺酸盐的组合物，所述卡莫司他甲磺酸盐作为稳定单可变结构域的手段，特别是在富含蛋白酶的环境如胃和肠中。D1举例说明了液体组合物，其被直接注射到小鼠的胃肠道中。

US2010/260857(D2)公开了包衣的消化酶制剂。D2举例说明了包涂有脂质并包装在小药囊或胶囊中的自由流动的消化酶颗粒。

WO2008/122965(D3)公开了溶解的液体形式的环孢菌素组合物。

US2006/057197(D4)公开了用于非多肽小分子的药物剂型。D4中的所有例证涉及巴氯芬的递送和随后的血浆性质监测。

Hussan等人,2012 IOSR Journal of Pharmacy 2(6):5-11(D5)是肠溶包衣的最新进展的综述。

Harmsen等人,2006 Applied Microbiology and Biotechnology 72(3):544-551(D6)公开了用于口服免疫疗法的蛋白水解稳定的美洲驼单结构域抗体片段的选择和优化。D6未提供固体剂型的信息。

Hussack等人,2011 PLOS ONE 6(11):e28218(D7)公开了具有高蛋白酶抗性和热稳定性的工程化单结构域抗体。D7未提供固体剂型的信息。