[发明专利]2’-氟-6’-亚甲基-碳环腺苷(FMCA)和2’-氟-6’-亚甲基-碳环鸟苷(FMCG)的合成

权利要求书

1.由取代的戊酮衍生物1合成化合物8的方法:

其包括通过使化合物1与强碱在溶剂中在低温反应，然后先后添加Eschenmoser盐和碘甲烷而在化合物1的酮基的α位引入亚甲基基团，提供下面的化合物2A：

在路易斯酸的存在下在降低的温度使用硼氢化钠立体选择性地还原化合物2A的酮基，生成化合物2

或者替代地，由化合物1通过以下方法形成化合物2：使化合物1与多聚甲醛在二异丙基三氟乙酸铵盐和二异丙基胺的存在下在溶剂中反应，生成化合物2A，然后在路易斯酸的存在下在溶剂中在降低的温度使用硼氢化钠立体选择性地还原化合物2A的酮基，生成化合物2；

在溶剂中使化合物2与AlMe₃反应，生成化合物3

使化合物3与叔丁基二苯基甲硅烷基氯在弱碱中反应，生成化合物4；

用氟化剂氟化化合物4，以立体选择性地氟化2’位，生成化合物7

然后将其使用四丁基氟化铵脱保护以除去甲硅烷基保护基，从而提供化合物8,

其中化合物8的合成可以一锅法或分步进行，其中任选地实施任何一个或者多个步骤的分离和/或纯化以生成化合物2A、2、3、4、7和8中的任何一个或者多个。

2.由取代的戊酮衍生物1合成化合物8的方法:

其包括使化合物1与多聚甲醛在二异丙基三氟乙酸铵盐和二异丙基胺的存在下在溶剂中反应，生成化合物2A；

然后在路易斯酸的存在下在溶剂中在降低的温度使用硼氢化钠立体选择性地还原化合物2A的酮基，生成化合物2；

在溶剂中使化合物2与AlMe₃反应，生成化合物3

使化合物3与叔丁基二苯基甲硅烷基氯在弱碱中反应，生成化合物4；

用二乙基氨基三氟化硫(DAST)氟化化合物4以立体选择性地氟化化合物4的2’位，生成化合物7

然后将其脱保护以除去甲硅烷基保护基，提供化合物8

其中化合物8的合成可以一锅法或分步进行，其中任选地实施任何一个或者多个步骤的分离和/或纯化以生成化合物2A、2、3、4、7和/或8。

3.权利要求2的方法，其中化合物2由化合物1以没有纯化和/或分离的一锅法来制备。

4.由化合物8制备化合物2′-氟-6′-亚甲基-碳环腺苷(FMCA)化合物10的方法，

其包括在三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)的存在下在溶剂中将根据以下化学结构的胺保护的6-氨基嘌呤化合物:

其中P表示一个或者两个胺保护基团，其中所述胺保护基团选自苄氧羰基(Cbz)、对甲氧基苄基碳基团(Moz)、叔丁氧基羰基(BOC)、9-芴基甲氧基羰基(FMOC基团)、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、苄基(Bn)、氨基甲酸酯基团、对甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)；甲苯磺酰基(Ts)、甲磺酰基、硝基苯磺酰基和Nps基团，缩合至化合物8上生成化合物8P

其中P表示如上述的所述胺保护基团；和

将化合物8P脱保护，生成化合物10(FMCA)

其中所述合成可以一锅法或分步进行，其中分离和/或纯化以生成化合物8P和化合物10中的任一个。

5.根据权利要求4的方法，其中化合物8P为

6.由化合物8制备化合物2′-氟-6′-亚甲基-碳环腺苷(FMCA)化合物10的方法，

其包括在三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)的存在下在溶剂中将根据以下化学结构的二-Boc保护的6-氨基嘌呤化合物:

缩合至化合物8上，生成化合物9

和

将化合物9脱保护，生成化合物10(FMCA)

其中所述合成可以一锅法或分步进行，其中分离和/或纯化以生成化合物9和/或化合物10。