[发明专利]2’-氟-6’-亚甲基-碳环腺苷(FMCA)和2’-氟-6’-亚甲基-碳环鸟苷(FMCG)的合成

说明书

本发明提供了一种从易得起始材料以八个步骤合成2’‑氟‑6’‑亚甲基‑碳环腺苷(FMCA)和2’‑氟‑6’‑亚甲基‑碳环鸟苷(FMCG)的新的会聚方法。还提供了在仅六(6)个步骤中立体特异性制备通用碳环关键中间体(1S,3R,4R)‑3‑叔丁氧基‑4‑(叔丁氧基甲基)‑2‑氟‑5‑亚甲基环戊醇(方案1A或者a的化合物8)的有效且实用的方法。还制备了这些化合物的前药。

相关申请

本申请要求2016年4月7日提交的具有相同名称的美国临时申请序列号US62/319,694的优先权，该申请的全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明提供了一种从易得起始材料对于每一化合物以仅八(8)个步骤合成2’-氟-6’-亚甲基-碳环腺苷(FMCA)和2’-氟-6’-亚甲基-碳环鸟苷(FMCG)的新的方法。还提供了在仅六(6)个步骤中立体特异性制备通用碳环关键中间体(1S,3R,4R)-3-叔丁氧基-4-(叔丁氧基甲基)-2-氟-5-亚甲基环戊醇(方案1A和1的化合物8)的有效且实用的方法。在每种情况下，化合物7可以仅在两个额外步骤中容易地转化为FMCA或FMCG。

背景技术

乙型肝炎病毒(HBV)是世界各地人口发病率和死亡率的主要原因之一。根据WHO，有20亿人感染了HBV，其中大约有350万人患有慢性HBV感染¹。由于这种病毒的严重感染，据报道全世界每年有50-120例死亡。未经治疗的HBV感染可导致肝衰竭、肝硬化和最终导致迫切需要肝移植的肝细胞癌。然而，已经引入了各种药物和疫苗用于治疗HBV感染，但它们都没有成为完全根除这种病毒的成功候选者²。特定类别的核苷可用于治疗HBV感染³。这些核苷抑制病毒逆转录酶(RT)/DNA聚合酶，它是病毒中DNA合成的必需酶。基于类似的机制，拉米夫定首次用于HBV治疗。经过一段时间的治疗后，在大量患者中观察到拉米夫定耐药的HBV(LVDr)⁴。现在，一天的恩替卡韦和替诺福韦是用于治疗HBV的大多数处方药⁵。这些药物的长期治疗促进病毒的双重和三重突变，并成为耐药的HBV⁶。最近报道的病毒的三重突变(L180M+M204V+S202G)限制了恩替卡韦/拉米夫定的使用⁷。这些病毒的双重和三重突变已成为治疗HBV的主要挑战⁸。没有任何药物可以抑制病毒的抵抗力，这些障碍抑制了耐药性HBV的治疗。因此，研究人员迫切需要发现一种能够对抗这些突变并为HBV提供成功全面治疗的新分子。

FMCA的结构及其氨基磷酸酯前药FMCAP。