[发明专利]PEG化生物活性肽及其用途

说明书

本文描述了用PEG部分在一个或更多个位置处修饰的生物活性肽。这样的PEG化生物活性肽的一个实例是用PEG部分在一个或更多个位置处修饰的GHRH类似物。还描述了其可药用盐和包含这样的类似物或其盐的药物组合物，以及其方法、试剂盒和用途，例如用于在对象中诱导或刺激生长激素分泌以及用于在对象中诊断、预防或治疗GH缺乏性病症。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2016年4月19日提交的美国临时申请No.62/324,600的权益，其通过引用整体并入本文。

技术领域

本公开内容涉及与聚乙二醇缀合的生物活性肽及其用途。

序列表引用

根据37C.F.R.1.821(c)，在此作为ASCII兼容文本文件提交序列表，该文件命名为“Sequence_Listing.txt”，其创建于2017年4月18日，并且具有约26,000字节的大小。命名为“Sequence_Listing.txt”的上述文件的内容在此通过引用整体并入。

背景技术

生长激素释放激素(growth hormone releasing hormone，GHRH)，也称为生长激素释放因子(growth hormone releasing factor，GRF或GHRF)，是由支配垂体前叶的神经元分泌的44-氨基酸肽，并且引发从促生长素细胞分泌生长激素(growth hormone，GH；也称为促生长素)。确定GHRH肽的最低生物活性构象存在于全长肽的前29个氨基酸中(Frohman等，1986a)，但是可在GHRH(1-21)中检测到低效力的生物活性(Ling等1984a)；发现，短于21个氨基酸的GHRH肽是无活性的。GH是参与提高线性生长，肌肉、骨骼和软骨量，以及降低脂肪量的生理合成代谢剂。已知GH缺乏或GH分泌降低与儿童身材矮小、脂肪增加(特别是深腹部贮库中的脂肪增加)和心血管风险提高相关。

GHRH的治疗效用由于肽的蛋白水解不稳定性而受损；GHRH通过体内二肽基肽酶IV(DPPIV)经由在Ala2-Asp3之间切割(Frohman等，1986b)和其他蛋白酶在Arg11-Lys12和Lys12-Val13(Frohman等1989)作用而快速失活。为了提供GHRH的蛋白水解稳定的类似物，已经使用了多种方法，包括氨基酸替换、氨基酸侧链的环化以及用合成聚合物和脂肪酸进行修饰。

本说明书涉及许多文件，其内容通过引用整体并入本文。

发明概述

本公开内容涉及与聚乙二醇(PEG)缀合的生物活性肽及其用途，例如连接有一个或更多个PEG部分的GHRH类似物。

在一方面，提供了包含具有式(I)中所示序列(SEQ ID NO：1)的肽的生长激素释放激素(GHRH)类似物或其可药用盐：

X1-X2-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-X8-X9-Tyr-X11-X12-Val-Leu-X15-Gln-Leu-X18-Ala-X20-X21-X22-Leu-X24-X25-X26-X27-X28-X29-X30

(I)

其中：

X1是Tyr、His、N-甲基Tyr或脱氨基Tyr；

X2是Ala、D-Ala、Ser或α氨基异丁酸(Aib)；

X8是Asn、Asp、Ala、Gln、Ser或Aib；

X9是Ser、Asp、Ala或与小于或等于约5kDa的PEG聚合物缀合的Cys；

X11是Arg或L-高精氨酸(Har)；

X12是Lys或L-鸟氨酸(Orn)；