[发明专利]ILC2的功能可塑性、免疫和COPD

说明书

本披露提供了一种通过抑制2型先天淋巴样细胞(ILC2)向1型先天淋巴样细胞(ILC1)的转化来治疗或预防与肺部炎症相关的疾病或障碍的方法。

背景技术

先天淋巴样细胞(ILC)是最近描述的组织驻留的先天淋巴样细胞群，其在炎症中具有不同的作用，包括防御病原体、维持上皮屏障功能、防范共生微生物群、组织修复、和代谢调节。(Artis,D.&Spits,H.The biology ofinnate lymphoid cells[先天淋巴样细胞的生物学].Nature[自然]517,293-301(2015)；McKenzie,A.,Spits,H.,&Eberl,G.InnateLymphoid Cells in Inflammation and Immunity.[炎症和免疫中的先天淋巴样细胞]Immunity[免疫]41,366-374(2014))。尽管这些细胞数量有限，但它们对持续的免疫应答有显著影响。ILC被分类为与辅助性CD4+T细胞谱系非常相似的功能上离散的亚群(ILC1、ILC2和ILC3)。调节CD4+T细胞辅助性亚群的许多转录因子和细胞因子在相应的ILC组中也起关键作用。因此，T-bet已经显示对ILC1发育和功能是关键的，而GATA-3和RORγt分别是ILC2和ILC3功能所必需的。

尽管ILC已被分组为不同的表型亚群，但是出现的证据表明ILC不是“固定的”，并且取决于炎症环境，这些细胞展示出相当大的功能可塑性。(Artis等人；Diefenbach,A.,Colonna,M.,&Koyasu,S.Development,Differentiation,and Diversity of InnateLymphoid Cells[先天淋巴样细胞的发育、分化和多样性].Immunity[免疫]41,354-365(2014))。例如，人类ILC1可以应答于局部的环境信号(例如IL-1β、视黄酸和IL-23)而分化成ILC3。这种分化成ILC3的能力是双向的，因为ILC3可以在IL-12的存在下分化成ILC1。此外，肠驻留的ILC3共表达T-bet和RORγt，并且已经显示应答于微生物区系驱动的信号(IL-23、或IL-12+IL-18)而产生IFNγ。最后，ILC3可以应答于TLR2配体而产生IL-5和IL-13，这表明ILC3可以分化成ILC2。然而，尽管已经证明了ILC1和ILC3亚群之间的可塑性，但不清楚ILC2是否展示出任何生理学相关的功能柔性。最近的报告分析了不同ILC亚群之间的基因表达谱，揭示了ILC2是最同源的并且与其他亚群不同(Robinette,M.L.等人Transcriptional programs define molecular characteristics ofinnate lymphoidcell classes and subsets.[转录程序定义了先天淋巴样细胞类别和亚群的分子特征]Nat Immunol[自然免疫学]16,306-317(2015))，这与ILC2可能具有比ILC1和ILC3更有限的过继替代表型的能力的观点是一致的。