[发明专利]用于肿瘤特异性细胞消减的抗CD25 FCγ受体双特异性抗体

说明书

本公开涉及一种治疗实体瘤的方法，其中所述方法涉及使用针对CD25的抗体。特别地，所述针对CD25的抗体针对肿瘤内调控T细胞(Treg)的消减进行了优化。本发明还提供了新颖的抗CD25抗体及其与其他抗癌药物如免疫检查点抑制剂、靶向癌症抗原或抑制性Fc受体FcyRllb(CD32b)的化合物的组合。

技术领域

本发明属于癌症免疫疗法领域，并且涉及一种治疗癌症的方法，包括一种治疗实体瘤的方法，其中所述方法涉及使用针对CD25的抗体。

发明背景

癌症免疫疗法涉及使用受试者自身的免疫系统来治疗或预防癌症。免疫疗法利用以下事实：癌细胞通常在其表面上具有略微不同的分子，所述分子可通过免疫系统检测到。这些分子或癌症抗原是最常见的蛋白质，但也包括诸如碳水化合物的分子。免疫疗法因此涉及经由这些靶抗原激发免疫系统攻击肿瘤细胞。然而，恶性肿瘤(特别是实体瘤)可通过肿瘤细胞所固有的和肿瘤微环境的组分介导的各种机制逃避免疫监视。在后者中，已经提出调控T细胞(Treg细胞或Treg)的肿瘤浸润且更具体地，效应T细胞(Teff)与Treg的不利平衡(即Teff与Treg的低比率)作为关键因素(Smyth M等人，2014，Immunol Cell Biol.92，473-4)。

自其发现以来，已经发现Treg在介导免疫稳态和促进外周耐受的建立和维持方面是至关重要的。然而，在癌症的背景下，它们的作用更加复杂。由于癌细胞表达自身和肿瘤相关抗原两者，所以寻求阻抑效应细胞应答的Treg的存在可导致肿瘤进展。确定的肿瘤中Treg的浸润因此代表了有效抗肿瘤应答和一般癌症治疗的主要障碍之一。Treg所采用的抑制机制被认为显著导致当前疗法的限制或甚至失败，所述疗法特别是依赖于抗肿瘤应答的诱导或增强的免疫疗法(Onishi H等人；2012Anticanc.Res.32，997-1003)。

作为治疗癌症的治疗方法消减Treg是通过研究支持的方法，所述研究显示了Treg对鼠类模型中的肿瘤确定和进展的贡献。此外，Treg的肿瘤浸润也一直与几种人癌症的预后较差相关(Shang B等人，2015，Sci Rep.5：15179)。然而，肿瘤中Treg的消减是复杂的，并且此领域中研究的结果存在差异。因此，本领域中需要一种涉及Treg的消减的治疗癌症的方法。

在用于实现Treg消减的潜在分子靶标中，IL-2/CD25相互作用一直是鼠类模型中几项研究的目的，所述研究中的一些涉及使用PC61(一种大鼠抗小鼠CD25抗体)(Setiady Y等人，2010.Eur J Immunol.40：780-6)。已将这种抗体的CD25结合和功能活性与由不同作者产生的一组单克隆抗体的CD25结合和功能活性进行了比较(Lowentha1 J.W等人，1985.J.Immunol.，135，3988-3994；Moreau，J.-L等人，1987.Eur.J.Immunol.17，929-935；Volk HD等人，1989Clin.exp.Immunol.76，121-5；Dantal J等人，1991，Transplantation52：110-5)。

以这种方式，已经表征了这种靶标内的抗小鼠CD25的与小鼠IL-2结合位点不同或共同的三个表位。PC61(具有小鼠IgG1同种型)阻断或抑制IL-2与CD25的结合，与抗小鼠CD25抗体的许多其他杂交瘤一样(并且那些中的大多数公开为抗人CD25抗体；参见例如WO2004/045512、WO2006/108670、WO1993/011238和WO1990/007861)。此外，PC61与小鼠CD25的结合不受CD25在IL-2结合位点的ADP-核糖基化影响，如对于其他抗小鼠CD25抗体(如7D4)(Teege S等人，2015，Sci Rep 5：8959)。