[发明专利]TLR4活化的肽激动剂和拮抗剂

说明书

提供了一组肽，其活化或抑制toll样受体4(TLR4)并可用于调节炎症信号传导和宿主防御途径。肽在计算机中得到并在细胞培养物中体外测试。这些肽可以用于制备免疫调节组合物，例如疫苗佐剂，和用于先天免疫系统的免疫调节的药物组合物，例如疫苗佐剂。这些肽也可用于制备TLR4活化剂、TLR4抑制剂和MD2标记物，例如用于研究目的。

技术领域

本发明涉及免疫调节领域，更具体地，涉及修饰toll样受体4(TLR4)活化的肽。

发明背景

Toll样受体(TLR)通过识别高度保守的结构基序在早期先天免疫和随后激活适应性免疫应答中起关键作用(Kumar et al.2011,Pathogen recognition by the innateimmune system.International reviews of immunology 30,16–34)，这种识别通过病原相关分子模式(PAMP)或危险相关分子模式(DAMP)(Tang et al.2012,PAMPs and DAMPs:signals that spur autophagy and immunity.Immunological reviews 249,158–75)。作为哺乳动物中先天免疫系统的主要感受器和微生物感染的关键感受器，TLR通过复杂的信号传导网络调节数百个宿主基因的诱导，从而允许对给定的微生物病原体作出适当的应答。TLR4是TLR家族中表征最好和临床上重要成员之一，TLR4的中心配体是源自革兰氏阴性细菌细胞壁的脂多糖(LPS)，也发现了其它天然和合成活化剂(Peri and Calabrese 2014,Toll-like receptor 4(TLR4)modulation by synthetic and natural compounds:anupdate.J Med Chem.,3612-3622)。

LPS对TLR4的活化是由分化簇-14(CD14)(Simmons et al.1989,Monocyteantigen CD14 is a phospholipid anchored membrane protein.Blood 73,284–9)和/或髓样分化因子2(MD2)共受体(Shimazu et al.1999,MD-2,a molecule that conferslipopolysaccharide responsiveness on Toll-like receptor 4.J Exp Med.189(11):,1777-1782)介导的，这种活化启动涉及许多蛋白的信号传导级联，最终引起转录因子NF-κB活化，其诱导指导适应性免疫应答的促炎细胞因子和效应细胞因子分泌。一些疫苗佐剂也利用这种类型的活化，例如由Eisai开发的E6020和单磷酰脂质A(MPL)。

通过引用整体并入本文的WIPO公开号2013120073公开了免疫佐剂，其特异性结合抗脂多糖(LPS)抗体或其抗原结合片段，并活化细胞中的NF-κB，其中NF-κB的活化将肽鉴定为免疫佐剂。

通过引用整体并入本文的美国专利申请公开号20140220074公开了包含哺乳动物TLR-4片段的氨基酸序列的肽，即TIIX₁VX₂VLX₃VLVVX₄V(X₁选自由Gly、Ser、Gln和Ala组成的组；X₂、X₃和X₄各自独立地选自由Ser、Gln和Ala组成的组)，其使用ToxR-TM-MalE(ToxR跨膜麦芽糖结合蛋白)嵌合蛋白衍生。

发明内容

以下是提供对本发明的初步理解的简化概述。该概述并不必然标识关键元素也不限制本发明的范围，而仅仅用作以下描述的介绍。

本发明的一个方面提供了一种肽，其将TLR4结合到髓样分化因子2(MD2)和分化簇14(CD14)共受体中的至少一种上，该肽包含选自下组的序列：SEQ ID No.1-30。