[发明专利]用于治疗神经损伤的基于肽的方法

说明书

经由施用短暂受体电位M2(TRPM2)‑抑制剂治疗和预防神经变性疾病、神经损伤(包括中风)的方法。所述抑制剂可与另一种治疗剂或治疗方案联合施用。肽类可施用于人类男性。肽类可在神经损伤(如中风)的8小时内施用。

相关申请数据

本申请要求于2016年2月23日提交的美国临时专利申请序列号62/298,585的优先权的权益，其通过提述并入本文。

序列表数据

附于此的序列表文本文件(2016年2月23日创建，大小3千字节，文件名称2848-202_Sequence_listing_ST25)以其整体通过提述并入本文。

背景技术

中风是全球第二大死亡原因，在恢复的患者中由于认知障碍所致经济负担显著，生活质量差。不幸的是，可用于减少脑损伤和治疗患有中风的患者的药理学工具极为有限。中风的两个最重要和不可改变的风险因素是年龄和性别，55岁以后每十年中风的风险增加一倍，并且影响男性的程度大于女性直至中风发生率在老年妇女中增加的生命晚期。后一种观察可能是由于雄激素和雌激素在细胞死亡途径中的作用。然而，大多数神经保护研究(临床前或临床)要么未使用雌性动物，要么没有被赋能以在人体试验中发现性别之间的差异。因此，关键的是为了确定任何新化合物的治疗潜力，更准确地对人类患者群体建模。

短暂受体电位M2(TRPM2)是短暂受体电位(TRP)通道的超家族的成员。据信这些通道具有6个跨膜结构域和细胞内氨基-和羧基-末端。TRP通道基于序列同源性和特定结构基序分组为3个家族(Harteneck等,2000,Trends Neurosci.,23:159；Montell等,2002,Mol.Cell.,9:229)。TRPM2属于家族M，以创始成员美司他丁(melastatin)命名。TRPM2通道的特征在于其氨基-和羧基-末端中的复合结构亚区，其携带另外的功能性，如激酶活性(Ryazanov,2002,FEBS Lett.,514:26)。关于TRPM2的表达和功能的信息有限。在神经系统中检测出高水平的表达，并且在外周组织(如骨髓、脾、肺和心脏)中检测出较低水平(Nagamine等,1998,Genomics,54:124；Perraud等,2001,Nature,411:595)。TRPM2通道是由ADP核糖(ADPr)活化的非选择性阳离子通道。可通过PARP-1响应于氧化性应激和脑缺血生成ADPr，这与缺血后再灌注损伤的设置特别相关。用克霉唑(clotrimazole)或遗传敲低抑制TRPM2离子通道减小了中风后男性而非女性中的梗死面积(infarct size)。虽然TRPM2看来是男性中风治疗干预的可行靶标，但是临床前研究仍受限于特异性抑制剂的缺乏。

发明内容

因为已经显示出TRPM2离子通道的调节与某些病症和疾病的原因和/或控制显著相关，所以有必要找到在抑制TRPM2离子通道中安全和有效的药剂。

TRPM2通道已牵涉于缺血性神经元损伤超过十年(综述,参见Aarts MM,TymianskiM.Trpms and neuronal cell death.Pflugers Arch-Eur J Physiol.2005；451:243-249；另见美国专利公开号2010/0298394,2010年11月25日)，然而该领域一直受到缺乏对该通道特异性的抑制剂的困扰。已经显示非特异性TRPM2抑制剂，如克霉唑(CTZ)，减小体外皮质和海马回神经元中的神经元死亡，以减少在局灶性脑缺血和全脑缺血后雄性动物中的损伤。本发明的发明人已经鉴定了TRPM2通道的新的和特异性的肽抑制剂。