[发明专利]用于增强肝再生的方法

说明书

本发明包括用于在有需要的哺乳动物中增强肝再生的方法、药盒和药用组合物，包括给予治疗有效量的增加烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)活性的药物。所述方法可包括给予治疗有效量的增加烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)活性的药物和sirtuin 1(Sirt1)激动剂。所述增加NAD活性的药物可以是NAD前体。所述NAD前体可包括色氨酸、烟酸、烟酸核苷、烟酰胺核苷(NR)、烟酰胺、NADP和NAD本身及其药学上可接受的盐中的一种或多种。

相关申请的交叉参考

该国际申请要求2016年2月22日递交的美国临时申请第62 /298139号的优先权的益处，其全部内容通过参照结合于此。

政府许可权

该发明在美国国立卫生研究院授予的R01 AG043483和R01 DK098656的政府资助下完成。政府拥有本发明的某些权利。

发明领域

本发明主要涉及用于加速和/或增强肝再生的方法和组合物，并且更具体地(但是非排他性地)涉及烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体和NAD消耗抑制剂在用于在肝损伤之前或之后加速和/或增强肝再生的方法、药盒和制剂中的用途。

发明背景

肝的再生能力对于外科手术切除或者创伤或化学品诱发的损伤的恢复至关重要。在肝再生期间，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的浓度至少部分地由于前体的代谢竞争而下降。

发明概述

本发明通过提供NAD前体和NAD消耗抑制剂作为增强和加速肝再生的治疗来满足本领域的需求。

在一个方面，本发明包括用于在有需要的哺乳动物中增强肝再生的方法。方法可包括给予治疗有效量的增加烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)活性的药物。

在一些实施方案中，本发明包括用于在有需要的哺乳动物中增强肝再生的方法。方法可包括给予治疗有效量的增加烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)活性的药物和sirtuin 1(Sirt1)激动剂。

在一些实施方案中，增加NAD活性的药物可为NAD前体。例如，NAD前体可包括用于合成NAD的从头途径的中间体、NAD补救途径的中间体和烟酰胺核苷激酶途径的中间体中的一种或多种。

在一些实施方案中，用于合成NAD的从头途径的中间体可包括色氨酸、烟酸、烟酸腺嘌呤二核苷酸、烟酸单核苷酸、喹啉酸、3-羟基邻氨基苯甲酸、3-羟基犬尿氨酸、犬尿氨酸、N-甲酰基犬尿氨酸或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，NAD补救途径的中间体可包括烟酰胺、烟酰胺单核苷酸或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，烟酰胺核苷激酶途径的中间体可包括烟酰胺核苷、烟酸核苷或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，NAD前体可包括色氨酸、烟酸、烟酸核苷、烟酰胺核苷(NR)、烟酰胺、NADP和NAD本身及其药学上可接受的盐中的一种或多种。

在一些实施方案中，增加NAD活性的药物可为NAD消耗抑制剂。NAD消耗抑制剂可为聚adp-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、CD38抑制剂及其药学上可接受的盐中的一种或多种。

另一方面，本发明可包括一种用于提供在有需要的哺乳动物中增强肝再生的方法的药盒。在一些实施方案中，药盒可包含以单位剂型存在的治疗有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体或NAD消耗抑制剂。在一些实施方案中，药盒可包含以单位剂型存在的治疗有效量的增加烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)活性的药物和sirtuin 1 (Sirt1)激动剂。

另一方面，本发明可包括一种用于在有需要的哺乳动物中增强肝再生的药用组合物。在一些实施方案中，组合物可包含烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)前体或NAD消耗抑制剂及生理学上相容的载体介质。在一些实施方案中，组合物可包含治疗有效量的增加烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)活性的药物和sirtuin 1 (Sirt1)激动剂及生理学上相容的载体介质。