[发明专利]一种抗白色念珠菌的哌嗪类衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种抗白色念珠菌的哌嗪类衍生物及其制备方法与应用。该哌嗪类衍生物的结构式如式I所示。该哌嗪类衍生物具有如下优点：抑制白色念珠菌粘附性、菌丝形态转换和致病性的化合物。同时，这些化合物本身毒性较小，不影响白色念珠菌及人类细胞的生长。因此，该哌嗪类衍生物有望开发为新的抗白色念珠菌感染的药物。

技术领域

本发明涉及化合物合成领域，特别涉及一种抗白色念珠菌的哌嗪类衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

白色念珠菌是在人类中广泛传播的真菌疾病，是现在医院获得性感染最重要的病原之一。该真菌能感染并殖入人体内大范围的微生物环境，包括血管，粘膜表面和主要的内脏器官。作为一个条件性致病菌，白色念珠菌不仅是鹅口疮和阴道炎的病原，而且能在免疫缺陷性病人体内引起严重的系统性感染并导致较高的死亡率。目前最有效的治疗和预防白色念珠菌感染的疾病是局部和系统使用唑类抗真菌药物，该类药物能直接杀死菌体，但随着唑类药物的广泛使用耐药现象也越来越严重。基于这个原因，开发一种具有新型抗菌策略的药物来治疗白色念珠菌感染非常有价值。

白色念珠菌有一个很特别的特性，即酵母-菌丝二相性。白色念珠菌酵母态到菌丝态的形态转变是其感染细胞的重要因素。白色念珠菌游离酵母态先进行粘附，并通过形态转变以促进组织入侵，感染了白色念珠菌的病人通常由菌丝态的病原穿入感染组织。在感染期间形态转变突变的缺陷株是无毒的，形态转变对白色念珠菌的致病性非常重要。所以，我们利用白色念珠菌粘附和形态转换在其致病作用当中的重要性来筛查可以抑制该菌株的新型药物。

发明内容

本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种抗白色念珠菌的哌嗪类衍生物。

本发明的另一目的在于提供上述抗白色念珠菌的哌嗪类衍生物的制备方法。

本发明的再一目的在于提供上述抗白色念珠菌的哌嗪类衍生物的应用。

本发明的目的通过下述技术方案实现：一种抗白色念珠菌的哌嗪类衍生物，结构式如式I所示：

其中，R为2-X、4-X或4-CX₃；X为卤族元素，包括F、Cl、Br和I；2和4表示取代基团所在的位置。

所述的R优选为4-CF₃、2-Cl、2-Br或4-Br。

所述的抗白色念珠菌的哌嗪类衍生物的制备方法，包含如下步骤：

(1)将4-羟基咔唑和环氧氯丙烷混匀，于-10℃～10℃下滴加NaOH溶液，升温至60℃继续反应，TLC检测反应进程，反应结束后加适量水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，干燥，过滤，滤液回收，蒸干溶剂，得到环氧化物；

(2)将环氧化物和含不同取代基的哌嗪溶于异丙醇中，于0℃～80℃回流反应4～6小时，反应进程用TLC检测，反应完毕将反应体系冷却，蒸干溶剂；纯化，重结晶，得到抗白色念珠菌的哌嗪类衍生物；其中，含不同取代基的哌嗪的用量按其与4-羟基咔唑＝摩尔比1:1配比。

步骤(1)中所述的环氧氯丙烷的摩尔用量与所述的4-羟基咔唑的摩尔用量的比值不小于1，从而，4-羟基咔唑能充分利用；优选为所述的环氧氯丙烷的摩尔用量与所述的4-羟基咔唑的摩尔用量的比值为1:1～2:1；更优选为所述的环氧氯丙烷的摩尔用量与所述的4-羟基咔唑的摩尔用量的比值为1.2:1。

步骤(1)中所述的NaOH溶液的浓度优选为质量百分比40％。

步骤(1)中所述的NaOH的摩尔用量优选为相当于4-羟基咔唑摩尔量的2倍。

步骤(1)中所述的滴加的温度优选为0℃。