[发明专利]通过结合FXR激动剂和ARB获得的药物

说明书

本发明提供了一种NASH治疗剂，该NASH治疗剂包括：FXR激动剂，优选奥贝胆酸或其药学上可接受的盐；和ARB或其药学上可接受的盐。

技术领域

本发明涉及一种用于非酒精性脂肪性肝炎(在本说明书中以下也缩写为NASH)的治疗剂，并且具体涉及一种有效对抗NASH中肝纤维化的治疗剂。更具体地，本发明涉及用于NASH的治疗剂，该治疗剂包含作为活性成分的法尼醇X受体(在本说明书中以下也缩写为FXR)激动剂(具体地，奥贝胆酸(obeticholic acid))或其药学上可接受的盐和血管紧张素II受体阻断剂(在本说明书中以下也缩写为ARB)或其药学上可接受的盐。

现有技术

NASH是一种常见的慢性肝脏疾病，其特征在于代谢障碍(例如肥胖症和2型糖尿病(T2DM))的发生。随着近年来代谢综合征患病率的增加，人们越来越关注预防和治疗由代谢综合征引起的各种疾病。在这些疾病中，NASH一直是特别感兴趣的焦点。

NASH是一种由肝脏中的脂肪(该肝脏中的脂肪由于例如氧化应激、胰岛素抵抗和炎性细胞因子等因素从早期脂肪肝发展而来)堆积所引起的肝炎，并且其特征是脂肪性肝脏疾病的转变，病理学越来越严重。此外，在NASH和其继发的肝纤维化的进展中，存在进展为例如致命性肝硬化或肝细胞癌等疾病的严重风险。

目前已知具有以下所示的化学式的奥贝胆酸在抑制各种肝脏疾病(包括NASH)中的纤维化的单一疗法中具有作用，并且预期将会用于治疗例如NASH和PBC等疾病(专利文件1-3)。奥贝胆酸也被称为3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-酸、6α-乙基-3α,7α-二羟基-5β-胆烷-24-酸、6α-乙基-鹅脱氧胆酸、6-乙基-CDCA、6ECDCA、胆烷-24-酸、6-乙基-3,7-二羟基-(3α,5β,6α,7α)-、OCA、DSP-1747和INT-747。

[化学式1]

ARB(其是血管加压药血管紧张素II的拮抗剂)是通过与血管紧张素II受体结合而发挥抗高血压作用的药物，其中临床使用的该类抗高血压药的实例包括氯沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、缬沙坦、奥美沙坦、厄贝沙坦和阿齐沙坦。由于ARB不仅具有抗高血压作用，还具有例如减少炎症、改善内皮功能、抑制心血管重塑、抑制氧化应激、抑制生长因子和改善胰岛素抵抗等其他作用，其可用于治疗如下障碍：例如心血管等疾病、肾脏疾病和动脉硬化，并且ARB已成为很多临床和非临床研究的主题(非专利文件1-2)。

关于ARB，由于还有报道称这些药物可以减轻肝纤维化并且血管紧张素II受体在肝纤维化中起作用，因此预期ARB能够抑制肝脏疾病中的肝纤维化(非专利文件3-5)。

尽管这些药物(其以这种方式显示出有希望抑制肝脏疾病中的肝纤维化)中的若干种是已知的，但实际上，没有发现这类药物作为有效预防和治疗肝病中肝纤维化的药剂是有效的，并且迫切需要开发此类药剂。

尽管本发明的诸位发明人过去曾报道熊脱氧胆酸和ARB的组合抑制肝纤维化的进展(非专利文献6)，但尚未有关于使用FXR激动剂(具体是奥贝胆酸)和ARB的组合来治疗肝脏疾病(具体是NASH)中的肝纤维化的报道。熊脱氧胆酸不具有FXR激动剂作用(非专利文件7)。

现有技术文件

专利文件

专利文件1：日本专利号4021327

专利文件2：日本专利号5094384

专利文件3：日本审查专利申请公开号2015-52162

非专利文件

非专利文件1：AMER.J.Hypertension[美国高血压杂志],18,720-730(2005)