[发明专利]使靶向颗粒穿透、分布和响应于恶性脑肿瘤中的组合物和方法

说明书

本文描述了纳米颗粒偶联物，其表现出增强的对肿瘤组织(例如，脑肿瘤组织)的穿透和在肿瘤间质内的扩散，例如用于治疗癌症。进一步描述了使用此类纳米颗粒偶联物靶向肿瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞、小胶质细胞和/或其它细胞的方法。此外，描述了以此类纳米颗粒偶联物为特征的诊断、治疗和治疗诊断(诊断和治疗)平台，用于治疗肿瘤和周围微环境中的靶标，从而增强癌症治疗的疗效。还设想了本文所述的纳米颗粒偶联物联合其它常规疗法(包含化学疗法、放射疗法、免疫疗法等)的使用。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年4月29日提交的美国申请序列号62/330,029的权益，其公开内容通过引用整体并入本文。

技术领域

本发明一般涉及用于治疗癌症的纳米颗粒偶联物，以及使用此些纳米颗粒偶联物的显像方法和治疗方法。

政府支持

本发明是在政府支持下，依据国立卫生研究院(NIH)授予的授权号CA199081完成的。政府拥有本发明的某些权利。

背景技术

治疗患有表皮生长因子受体突变体(EGFRmt+)和血小板源生长因子B(PDGFB)驱动的恶性脑肿瘤的患者目前面临的挑战之一是EGFR和PDGFR小分子抑制剂(SMI)(例如，吉非替尼和达沙替尼(das))在标准每日给药时的有限CNS穿透。转移至大脑的最常见癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)，而多形性胶质母细胞瘤(GBM)是最常见的原发性恶性脑肿瘤。作为有吸引力的靶向癌症治疗的分子候选物，表皮生长因子受体(EGFR)在25％的转移性NSCLC和40-50％的原发性GBM中表现出激活突变。这些突变与对EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)(例如，吉非替尼)的高响应率相关。然而，约有三分之一的患者在响应于TKI后发生中枢神经系统(CNS)转移。这归因于脑或CSF中较低的SMI浓度，其不足以杀死EGFRmt+肿瘤细胞。已经给予过间歇性高剂量治疗，其只能部分成功改善患有EGFR突变(EGFRmt+)NSCLC的患者的CNS响应。目前，在脑组织中实现足够的EGFR抑制剂浓度以最大化原发性恶性肿瘤或转移性疾病的治疗或在脑脊液(CSF)中实现足够的EGFR抑制剂浓度以治疗软脑膜转移仍然具有挑战性。

作为另一个实例，GBM需要积极的局部治疗和辅助化学治疗以靶向广泛的微观疾病浸润。然而，此治疗组合仅赋予短期存活益处，并且利用小分子抑制剂(SMI)(例如，达沙替尼(BMS-354825))的替代治疗策略已越来越多地并入治疗计划方案中。达沙替尼是一种高效的第二代ATP竞争性多种蛋白酪氨酸激酶抑制剂，包含PDGFR和Src家族激酶(SFK)，已知其可以降低肿瘤细胞的存活率以及体外增殖和转移活性，但大多数临床试验表明使用这种和其它SMI作为单一疗法，未能在未经选择的恶性胶质瘤患者群体中表现出存活益处。

已经有治疗性尝试来调节肿瘤微环境。例如，最近有一些治疗尝试重新教育肿瘤微环境内的基质细胞以具有抗肿瘤发生作用(参见“肿瘤进展和转移的微环境调节(Microenvironmental regulation of tumor progression and metastasis)”，达尼埃拉·奎尔(Daniela Quail)和乔安娜·乔伊斯(Johanna Joyce)，《自然医学(NatureMedicine)》，第19卷，第11期，2013年11月)。以前的研究使用了集落刺激因子-1(CSF-1)受体(CSF-1R)抑制剂来靶向小鼠原神经GBM模型中的肿瘤微环境，这显著提高了存活率并使已建立的肿瘤退化(参见“CSF-1R抑制改变巨噬细胞极化并阻断胶质瘤的进展(CSF-1Rinhibition alters macrophage polarization and blocks glioma progression)”，皮昂特克(Pyonteck)等人，《自然医学(Nature Medicine)》，第19卷，第10期，2013年10月)。