[发明专利]他发米帝司葡甲胺盐的晶型E及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了他发米帝司葡甲胺盐的新晶型E及其制备方法和用途。相对于已知晶型，所述新晶型具有制备工艺简单，引湿性低的优势，为含他发米帝司葡甲胺盐的药物制剂制备提供了新的更好的选择，对于药物开发具有非常重要的意义。

技术领域

本发明涉及药物晶体技术领域。具体而言，涉及他发米帝司葡甲胺盐的新晶型及其制备方法和用途。

背景技术

本发明涉及用于治疗哺乳动物中转甲状腺蛋白淀粉样病变的6-羧基-2-(3，5-二氯苯基)-苯并噁唑葡甲胺的固体形式，又称为他发米帝司葡甲胺盐。他发米帝司葡甲胺盐能够稳定蛋白质转甲状腺素蛋白，在转甲状腺素蛋白淀粉样变性中涉及转甲状腺素蛋白的解离，可用于治疗转甲状腺素蛋白家族性淀粉样多发性神经病。他发米帝司葡甲胺盐由辉瑞开发，于2011年在欧洲上市，商品名Vyndaqel。其结构式如式(I)所示：

多晶型或者多晶现象是某些分子和分子组合物的特有性质，相同的分子可能因不同的排列形式而形成不同晶体，而这些晶体具有不同的晶体结构和物理性质，如溶解度、稳定性、热性质、机械性质、纯化能力、X射线衍射图谱、红外吸收图谱、拉曼光谱和固态核磁等。一种或多种分析检测方式可用于区分同一分子或分子组合物的不同晶型。

发现药物活性成分新的晶型(包括无水物、水合物、溶剂化物等)可能会产生更具加工优势或提供具有更好理化特性的物质，比如更好的生物利用度、储存稳定、易加工处理、易提纯或作为促进转化为其他晶型的中间体晶型。某些药学上有用的化合物的新晶型也可以帮助改善药物的性能。它扩大了制剂学上可选用的原料形态，例如改善溶出度、改善储藏期限、更容易加工等。

专利文献CN100448852C中首次记载了他发米帝司的制备及其盐，专利文献CN103781770B中公开了他发米帝司葡甲胺盐的晶型M、液晶形式B和无定形形式A(其通过引用的方式并入到本申请中作为参考)。无定形形式A稳定性差，放置一段时间会自发的转变为液晶形式B，而液晶形式B又极易潮解，在90％的湿度下放置平衡增重高达25％，亦不适合药物开发，目前为止，晶型M是发现的唯一一个可以用于药物开发的晶型，其在10.7°±0.2°、11.8°±0.2°、13.3°±0.2°、14.8°±0.2°、21.7°±0.2°处具有特征吸收峰，原料药也是采用晶型M进行工艺放大生产。除上述晶型外，未发现其他晶型公开。本申请发明人研究中发现晶型M具有引湿性，增加了药物存储成本，因此寻找更引湿性小适合药物开发的新晶型具有重要意义。本申请发明人进行了大量试验最终发现了更利于生产开发的他发米帝司葡甲胺盐的新晶型E，该晶型具有良好的稳定性，并且制备方法简单，引湿性低，有利于药品的长期储存，晶型E还具有一定的提纯效果，晶型E发现为含他发米帝司葡甲胺盐的药物制剂制备提供了新的更好的选择。

发明内容

本发明的主要目的是提供具有更好的药物开发价值的他发米帝司葡甲胺盐的新晶型及其制备方法和用途。

根据本发明的目的，本发明提供他发米帝司葡甲胺盐晶型E(以下称作“晶型E”)。晶型E较晶型M具有更低的引湿性，并且制备方法简单，稳定性好，更适于药物的开发。

使用Cu-Kα辐射，所述晶型E的X射线粉末衍射在衍射角2θ为8.9°±0.2°、17.7°±0.2°,19.5°±0.2°处有特征峰。

进一步的，所述晶型E的X射线粉末衍射在衍射角2θ为22.5°±0.2°,23.8°±0.2°,28.2°±0.2°中的一处或两处或三处有特征峰。

进一步的，所述晶型E的X射线粉末衍射在衍射角2θ为15.4°±0.2°,22.9°±0.2°一处或两处有特征峰。

在一个优选的实施方案中，所述晶型E的X射线粉末衍射在衍射角2θ为8.9°±0.2°,17.7°±0.2°,19.5°±0.2°,22.5°±0.2°,23.8°±0.2°,28.2°±0.2°,15.4°±0.2°,22.9°±0.2°处有特征峰。