[发明专利]用于活性药物成分的基于蛋白质的赋形剂

说明书

本文提供了一种药物调配物，其包括与活性药物成分API组合的基于蛋白质的赋形剂，其中所述调配物是基本上无定形的并且形成基本上均质的混合物；以及进一步一种用于生产所述药物调配物的方法；以及用作药剂的所述药物调配物。

技术领域

本文提供了一种药物调配物，其包括与活性药物成分(API)组合的基于蛋白质的赋形剂，其中所述调配物是基本上无定形的并且形成基本上均质的混合物；以及进一步一种用于生产所述药物调配物的方法；以及用作药剂的所述药物调配物。

背景技术

为了发挥其最大潜能，‘活性药物成分’(API)必须克服多个障碍以达到其(生物学) 目标。差溶解度和长溶出率(即，崩解时间)可以阻碍API的递送速度。特别难溶解的API可以使其生物利用度(即，未改变API的达到体循环的施用剂量)严重减小。

由于其化学性质，大部分API候选物在药物开发期间出现溶出问题。在一些情况下，这些溶解问题在研究中心得到解决，并且API候选物可以变成药剂的活性成分。然而，对于大量难以配制的API候选物，口服时的低吸收率如此普遍使得API候选物最终需要备选摄入方式，或者在最糟糕的情况下所述API候选物全部被阻止进入商业市场。据估计，当前开发的API的大约60％到70％难溶于水，其中大约40％几乎不溶于水。

API的一般优选剂型是固体剂型，如片剂或胶囊。通常，固体剂型不仅含有作为药物本身的API，还含有除了API之外的至少一种成分。传统地，所述额外成分是药学上惰性的并且除了稳定调配物之外，在生物学上不与API本身反应。这些非活性成分在药物环境中通常被称为赋形剂。因此，相比于主要由于其活性性质而被选择的API，赋形剂主要由于其非活性性质而被选择。

当前各种设计者聚合物(例如，聚甲基丙烯酸甲酯山梨醇)被开发以满足赋形剂的作用并且产生可溶解调配物。例如，在无定形固体分散体中使用的聚合物被示出以具有溶解度增强性质。然而，聚合物在制药工业中的适用性也带来与其开发、加工和制造相关联的新挑战。

聚合物具有明显的缺点：不源自于生物学相关的源。考虑到具有API的亲水聚合物的分子间相互作用和络合作用(例如，H-键、离子和/或范德华力相互作用)被调整以平衡调配物的溶解度和稳定性，聚合物的存在是否可能对药剂产生额外不期望的作用或者可替代地是否可能缺乏或失去某些期望的相互作用通常变得不可预测。更如此的是，开发、测试以及随后生产所述设计者聚合物赋形剂的成本可能甚至超过API本身的生产成本，现成药物尤其如此。

而且，由于调配物的开发和/或制造阶段中存在的物理条件(例如温度、湿度、流量等)，某些API使其活性性质减少或者全部失去。暴露于过度温度和湿度下导致API结构劣化以及化学行为改变。例如，已经示出某些API与热熔挤出，常见聚合物生产方法不相容。

此外，某些API还显示与通常应用于聚合物加工的残留溶剂的化学相互作用，或者在某些情况下，当结合在一起时，API可能甚至与聚合物本身发生反应；特别对于C-O、 C-N和双键。例如，C-O键氧化、还原、裂解、增加和消除可以很容易发生。所有这些情况产生API调配物中的杂质，所述杂质不具有治疗价值并且甚至可能有害(即遗传毒性)。例如，应用像甲醇或乙醇等作为在聚合物制造期间使用的普通溶剂的醇类将使某种 API形成具有遗传毒性性质的磺酸盐脂。

在调配物中使用的API的溶解度和溶出水平直接影响生物利用度和过饱和状态。因此，增加API的溶解度和溶出水平非常重要，尤其对于具有低溶解度和/或生物利用度的API。实现过饱和状态并且随后尽可能保持所述过饱和状态导致API的甚至更有利结果。另外，生物利用度和保持的过饱和的改进将增加API的吸收速度，这可能导致调配物中的API需要的降低的总重量/体积(剂量)。