[发明专利]包含亲脂性抗炎剂的脂质纳米颗粒及其使用方法

说明书

本文披露了包含脂质相和至少一种亲脂性抗炎剂的脂质纳米颗粒，和包含脂质纳米颗粒的药物组合物以及使用脂质纳米颗粒的方法。

背景技术

在设计药物载体中，安全和有效地将药物活性成分递送至靶组织和细胞是至关重要的。已知的药物载体，例如脂质体和脂质纳米颗粒(LNP)，促进药物靶向性、位点特异性递送至靶向的组织和细胞，从而增强其生物利用度。然而，开发此类载体的主要障碍是与这些配制品的关键组分相关的免疫原性应答。

适于多核苷酸递送的脂质体载体通常包括能够通过细胞膜递送到靶细胞的细胞质中的阳离子脂质组分。已知这样的阳离子脂质体激活已用于疫苗中的免疫系统(Peer,D.，Advanced Drug Delivery Reviews[高级药物递送综述]64:1738-1748(2012))。相比之下，LNP被设计为在生理pH 7.4下具有零净电荷，因此降低(尽管不完全消除)与带正电的粒子相关的免疫应答。虽然脂质体可以帮助将药物递送至靶组织和细胞，但它们也激活免疫系统，导致急性超敏反应，这增加了过敏性休克的风险。(Kumar,V.等人，MolecularTherapy-Nucleic Acids[分子治疗-核酸],3(e210):1-7(2014)；Abrams,MT等人，Molecular Therapy[分子治疗],18(1):171-180(2010))。

尽管努力减少与脂质体和LNP相关的免疫原性应答，例如向LNP添加聚乙二醇屏障以避免被单核吞噬细胞系统识别以及使用修饰的siRNA以最小化免疫刺激，但它们仍然引发免疫应答，因此限制了它们作为治疗性替代方案的有效性。(Kumar,V.等人，2014，同上)。还研究了在给予脂质体或LNP之前共同给予抗炎药物，但结果有限。(Tao,W.等人，Molecular Therapy[分子疗法],19(3):567-575(2011)；Abrams等人(2010)，同上)。在给予LNP201(一种脂质体构建体)前一小时用地塞米松预处理，该预处理部分抑制炎性mRNA，但不消除炎症效应。(Abrams等人(2010)，同上)。在LNP05-SSB siRNA或LNP05-Apo5 siRNA之前用各种抗炎药预处理的大鼠中发现了类似的结果。(Tao,W.等人(2011)，同上)。

LNP的免疫刺激作用继续阻碍其用于安全有效地递送药物。因此，需要开发具有增加的治疗窗口的有效LNP递送系统，这些有效LNP递送系统不会引发炎症应答。

发明内容

该说明书部分地披露了包含至少一种亲脂性抗炎剂的抗炎脂质纳米颗粒。在一个实施例中，披露了抗炎脂质纳米颗粒，其包含脂质相和至少一种亲脂性抗炎剂。在另一个实施例中，披露了抗炎脂质纳米颗粒，其进一步包含至少一种核酸区段。

在另一个实施例中，披露了包含多种抗炎脂质纳米颗粒的药物组合物，所述抗炎脂质纳米颗粒包含脂质相、至少一种亲脂性抗炎剂，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在另一个实施例中，披露了包含多种抗炎脂质纳米颗粒的药物组合物，所述抗炎脂质纳米颗粒包含脂质相、至少一种亲脂性抗炎剂、和至少一种核酸区段，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

还披露了将包含多种抗炎脂质纳米颗粒的药物组合物给予对其有需要的受试者的方法。

在另一个实施例中，披露了一种将至少一种核酸区段递送至靶细胞的方法，所述方法包括使细胞与包含多种抗炎脂质纳米颗粒和治疗有效量的至少一种核酸区段的药物组合物接触。

在另一个实施例中，披露了一种向对其有需要的受试者递送至少一种核酸区段的方法，所述方法包括给予所述受试者包含多种抗炎脂质纳米颗粒和治疗有效量的至少一种核酸区段的药物组合物。

还披露了一种治疗患有疾病或失调的受试者的方法，所述方法包括给予受试者包含多种抗炎脂质纳米颗粒和治疗有效量的至少一种核酸区段的药物组合物。