[发明专利]一种马吲哚即释/缓释多层片剂及其在治疗注意力缺失/多动障碍(ADHD)中的用途

说明书

本发明涉及马吲哚的调释组合物及其在治疗注意力缺失症(ADD)或注意力缺失/多动障碍(ADHD)或相关的戒心缺失(即难以控制的睡意)或警惕性降低(即日间嗜睡)或过高的日间睡意(例如发作性睡病、特异性过眠症)中的用途，尤其是在治疗患有这些疾病的儿童、青少年和成人中的用途。

本发明根据《美国法典》第35编第119节针对2016年3月9日向位于海牙的欧洲专利局提交的、申请号为PCT/EP2016/055048的PCT申请主张优先权，该PCT申请以引用方式被整体纳入本申请。本发明还根据《美国法典》第35编第119节针对2016年3月9日提交的、临时申请号为62/305,600的美国临时申请主张优先权，该美国临时申请以引用方式被整体纳入本申请。

本发明涉及马吲哚的调释组合物及其在治疗注意力缺失症(ADD)或注意力缺失/多动障碍(ADHD)或相关的戒心缺失(即难以控制的睡意)或警惕性降低(即日间嗜睡)或过高的日间睡意(例如发作性睡病、特异性过眠症)中的用途，尤其是在治疗患有这些疾病的儿童、青少年和成人中的用途。

ADHD是一种行为障碍，其构成了儿童和青少年精神病理学的最常见的模式(pattern)之一。这种行为障碍也出现在成人身上。虽然最近的纵向研究认为出现ADHD症状表象的成人可能不存在儿童期初发神经发育障碍(Moffitt 2015)，但大多数可用数据和科学共识显示ADHD在成人和儿童中是同一病症(Kooji 2010)。实际上，ADHD的标准在DSM-V(美国精神医学学会，2013)中有所变化，将ADHD更加准确的定义为一种神经发育障碍，其始发于童年期，但是某些人会持续到成年后。在最近的研究中，ADHD的发病率在学龄儿童中约为7～8%(Barbaresi 2002)，在成人中约为4～5%(Kessler 2006)。临床上，该障碍结合了注意力不集中、易冲动和运动机能亢进，对学习/工作、社交和人际功能造成了损害。未经治疗，儿童和成人无法专注于任务，降低了其学习/工作表现。另外，易冲动可能导致工作质量低下以及社交功能失常。

在ADHD药理学治疗中使用并被广泛接受的刺激剂属于数个药理学类别：精神刺激剂(安非他命、哌醋甲酯)、优格瑞格瑞克(eugregorics)类(阿莫达非尼、莫达非尼和阿屈非尼)、非刺激剂(阿托西汀、可乐定、胍法辛)和B型单胺氧化酶抑制剂(司来吉兰)。这些多巴胺能精神刺激剂通常能非常显著的改善注意力不集中、易冲动和多动，但是对许多患者而言却不够。

刺激剂(例如哌醋甲酯或安非他命盐)具有短半衰期，并且对大多数病人而言需要控释给药。即使是控释给药，要在上学(和/或工作)时间保持足够的药效并在集中注意力的同时能够使患者在夜间入眠并保持睡眠也是 很困难的。刺激剂与“开-关”效果的出现是有关联的，关停效果伴随着“症状反弹”效果并且在傍晚(例如需要完成家庭作业的时候)症状会加剧。

虽然刺激剂药物对与ADHD相关的很多症状都是一种有效的治疗手段，但是有人担心这些药物被误用或滥用，并且使用刺激剂药物会发生一些罕见但严重的心血管副作用。已经发现例如阿托西汀、可乐定、胍法辛等非刺激剂对治疗ADHD也有效果，但是这些制剂的药效无法与已观察到的刺激剂的药效相提并论(Faraone 2009)。即使是使用刺激剂治疗，大概四个患有ADHD的孩子中只有一个能获得最佳效果(Greenhill 1996)。虽然我们对于ADHD的理解和治疗已经获得了巨大的进步，但是这种病仍然很难治愈，需要开发其它治疗手段(Antshel 2011)。另外，在治疗ADHD时服用的一些药物不适于儿童服用，尤其是因为药片体积过大或需要一天数次服药。

根据DSM-IV(或DSM-V)标准使用马吲哚治疗注意力缺失/多动障碍(ADHD)，包括让需要该治疗的患者服用有效量的马吲哚，该方法已在US8,293,779美国专利中有所描述。马吲哚具有下述的化学式：

5-(4-氯苯基)-2,5-二氢-3H-咪唑并[2,1-a]异吲哚-5-醇。

马吲哚在当代医药分类中被认为是精神刺激和食欲抑制药物。其在阿根廷、墨西哥/中美洲和日本被批准用于治疗肥胖。