[发明专利]通过肝分泌代谢调节剂抑制作用的肥胖相关疾病的治疗剂

说明书

本发明公开了通过使用候选药物抑制穿透素‑4的能力作为指标来筛选用于治疗肥胖相关疾病的药物的方法，以及包含穿透素‑4抑制剂作为活性成分的用于治疗肥胖相关疾病的药物组合物。通过上述方法筛选的药物和药物组合物可用于治疗肥胖相关疾病，特别是用于非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

相关申请的交叉引用

本专利申请伴随有基于在日本在先提交的日本专利申请2016-097233(提交日：2016年5月13日)的优先权要求。此后，该专利申请中的全部公开内容通过引用并入本文。

发明背景

技术领域

本发明涉及对肝分泌代谢调节因子具有抑制效果的用于肥胖相关疾病的治疗剂。

背景技术

在现代社会，肥胖和并发肥胖的代谢综合征已成为国家公共卫生的主要问题之一。在这种综合征中，一个本质上重要的点是导致动脉粥样硬化的风险因素形成集丛，并且因此迫切需要阐明动脉粥样硬化的分子机制，并根据其基本发现构建一种新的治疗策略。在考虑代谢综合征的病因学时，有必要了解胰岛素抵抗的发作机制，但其尚未完全阐明。

本发明人已经提出在胰岛素抵抗的能量代谢中发生比脂质同化更少的葡萄糖/碳水化合物同化。换句话说，碳水化合物/脂质代谢的扰乱的平衡(碳水化合物-脂质失衡)对于胰岛素抵抗的发作是必不可少的(非专利文献1)。通过阐明碳水化合物/脂质代谢(碳水化合物-脂质平衡)的调节机制，将澄清不能从每个器官的代谢特征中的单独方面解释的整合的代谢调节机制。从这个观点来看，本发明人显示，代谢信息响应于饥饿时肝脏中的糖原消耗而通过肝迷走神经诱导生理性脂解(非专利文献2)。本发明人揭示能够检测糖原消耗的新的“糖原传感器”的存在，其作为这些调节机制下的肝内代谢的基础(非专利文献2)。此外，本发明人还揭示调节代谢的神经元回路经由肝迷走神经将神经元信号传递到中枢神经系统，脂肪组织通过传出交感神经从中受到刺激，导致脂解(非专利文献2)。

然而，Katagiri等人2006年已经在日本的东北大学首次报道过神经元回路本身参与代谢调节，并且引起全世界的关注(非专利文献3)。然而，这种机制如何将来自肝脏的代谢相关信息转化为神经信息仍然没有得到解决。

现有技术文献

非专利文献

非专利文献1：Ide T.Nature Cell Boil.2004年4月；6(4)：351-7

非专利文献2：Izumida Y.Nature Commun 4：2316，2013

非专利文献3：Uno K，Katagiri H，et al.，Science.16；312(5780)：1656-9，2006

发明概述

本发明人致力于通过研究能将肝脏代谢模式转化为包括神经原性信息在内的常见代谢信息的机制来阐明用于控制由神经代谢调节所介导的能量稳态的潜在机制。因此，本发明人发现，肝脏中合成的穿透素-4(pentraxin-4)的抑制促进甘油三酯的燃烧，作为比以糖原储存的碳水化合物更为主要的肝细胞内能量来源，也通过促进脂肪组织中的脂解来降低脂肪量，并且转化脂肪组织为棕色脂肪组织。总的来说，这些机制导致肝脏中增强的β-氧化、被抑制的炎症和减少的氧化应激。本发明基于这些发现。

因此，根据本发明，提供一种药物筛选的方法以及用于治疗肥胖相关疾病的药物组合物。

本发明包括以下内容：

(1)筛选用于治疗肥胖相关疾病的药物的方法，其特征在于使用候选药物抑制穿透素-4作用的能力作为指标，以及在于鉴定具有作为治疗肥胖相关疾病的药物的能力的候选药物。

(2)根据(1)所述的方法，其中所述指标是抑制穿透素-4基因表达的能力。