[发明专利]用于对视网膜神经退行性疾病的局部眼治疗的二肽基肽酶-4抑制剂

说明书

本发明涉及用于局部眼部治疗和/或预防视网膜神经退行性疾病、特别是糖尿病视网膜病变及其相关的微血管损伤的二肽基肽酶‑4抑制剂，包括沙格列汀和西格列汀。本发明还包括用于局部治疗和/或预防这些疾病的药物局部眼用组合物。

本申请要求于2016年4月29日提交的欧洲专利申请EP16382190.3的权益。

本发明涉及可能导致部分或完全失明的眼部疾病的医学方法领域。本发明提供了肽家族——二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂在局部施用于眼部的用途。

背景技术

视网膜神经退行性疾病是指以进行性神经元丧失为特征的视网膜病症。糖尿病视网膜病变、年龄相关性黄斑变性、青光眼和色素性视网膜炎被认为是神经退行性变起重要作用的视网膜疾病。

可以从Schmidt等(“Neurodegenerative Diseases of the Retina andPotential for the Protection and Recovery”，Current Neuropharmacology，2008，第6卷，第164-178页)得到对这些疾病、它们的关键部位以及可能的保护方式和导致恢复的方式的深入分析。

糖尿病视网膜病变(DR)是糖尿病最常见的并发症，并且仍然是发达国家工作年龄人群失明的主要原因。诸如激光光凝、玻璃体内注射皮质类固醇或抗VEGF剂等对DR的现有治疗被指引用于该疾病的极晚期，并且与显著的副作用相关。

通常认为DR是视网膜的微循环疾病。然而，有一些数据表明视网膜神经退行性变(retinal neurodegeneration)是DR发病机制中的早期事件，其参与DR中发生的微循环异常，这可以从代表欧洲糖尿病视网膜病变早期治疗联合会(EUROCONDOR)的Simó等(“Neurodegeneration is an early event in diabetic retinopathy:therapeuticimplications”,Br.J.Ophthalmol.，2012，第96卷，第1285-1290页)推断。提及用于治疗DR的方法的其他参考文献公开于SimóR，Hernández C，“Novel approaches for treatingdiabetic retinopathy based on recent pathogenic evidence”,Prog Retin Eye Res，2015，第48卷，第160-180页；和SimóR,Hernández C，欧洲糖尿病视网膜病变早期治疗联合会(EUROCONDOR)，“Neurodegeneration in the diabetic eye:new insights andtherapeutic perspectives”,Trends Endocrinol Metab，2014；第25(1)卷，第23-33页。

在DR的情况下，神经退行性变(有效神经元的丧失)发生在疾病的早期阶段并且产生功能异常，例如辨色力和对比敏感度的丧失。即使糖尿病持续时间少于两年，即在眼科检查下可以检测到微血管病变之前，这些改变也可以通过糖尿病患者的电生理学研究来检测。此外，延迟多焦点ERG(视网膜电图)隐性时间(mfERG-IT)预测早期微血管异常的发展。此外，视神经视网膜退行性变引发和/或活化几种代谢和信号传导通路，这些通路将参与微血管病变过程以及血液-视网膜屏障的破坏(DR的发病机理中的关键因素)。

血液视网膜屏障(BRB)破坏(或分解)可通过光学相干断层扫描(OCT)评估。

与这些病理相关的视网膜神经退行性疾病或神经退行性的早期阶段目前尚未得到治疗，尽管它们可预防晚期病变，例如导致视网膜水肿和视网膜新血管形成的微循环问题。因此，在早期阶段，特别是DR早期，不进行治疗并且进行标准患者随访。