[发明专利]结晶铂基化合物

说明书

本公开涉及药物科学和化学科学。特别地，本公开提供结晶铂基化合物IO‑125、包含所述化合物的组合物和制剂、以及制备所述结晶化合物的方法、和所述结晶化合物的用途。

技术领域

本公开涉及铂基化合物的结晶形式。本文公开了IO-125的结晶形式和制备其结晶形式的方法。进行了广泛的研究，包括化合物IO-125的初始表征、近似溶剂溶解度和在至少20-250mg规模范围内的实验室规模结晶筛选。结晶IO-125还可以被配制成纳米颗粒和药物组合物。结晶IO-125和相应的纳米颗粒或药物组合物可以用作治疗包括例如癌症在内的疾病和病症的治疗剂。

背景技术

通常，在药物工业中，药物的结晶形式优于药物的无定形形式，因为药物的无定形形式通常在如温度、湿度、空气等的环境条件下是不稳定的。此外，由于药物的无定形形式易于吸收水分，所以可以用于加工制剂的溶剂限于无水的溶剂。这还可能导致制造成本增加。此外，维持活性成分的化学稳定性、固态稳定性和“保存期限”是药物开发中的重要要求，以证明当将药物施用于患者时药物的可靠的、可再现的和恒定的血浆浓度特性。药物的结晶形式可以更好地实现这些参数。通过结晶形式，还可以提供尽可能化学纯的形式的药物。因此，在制造商业上可行和药学上可接受的药物组合物中，在可能的情况下，提供基本上结晶和稳定形式的药物很重要。然而，结晶形式的制备是非常具有挑战性的并且不总是可实现的目标。通常，不可能仅从分子结构预测化合物的结晶行为。这通常只能凭经验确定。更特别地，产生如脂质官能化的铂基药物的复合分子化合物的晶体是非常具有挑战性的。

各种铂基结合物/药物的合成在本领域中是已知的。然而，如上文所提到的，与药物的无定形形式相关的缺点使得需要具有优异物理化学特性的这些复合分子结构的结晶形式，其可有利地用于药物加工和组合物中。本公开解决了现有技术的上述需要。

发明内容

本发明描述IO-125的结晶形式。还提供用于制备IO-125的结晶形式、含有结晶IO-125的纳米颗粒、结晶IO-125或所述纳米颗粒的药物组合物的方法，以及使用IO-125的结晶形式、纳米颗粒或其药物组合物治疗或预防各种疾病的方法。

因此，本公开提供一种IO-125的结晶形式1

一种用于制备化合物IO-125的结晶形式1的方法，所述方法包含

(i)通过将粗IO-125溶解在一种或多种溶剂中制备IO-125的溶液，

(ii)使产物从溶液中结晶，以及

(iii)任选地重复步骤(ii)；

一种用于制备化合物IO-125的结晶形式1的方法，所述方法包含

(i)通过将粗IO-125溶解在有机酸和卤代烃溶剂混合物中制备IO-125的溶液，

(ii)将低级烷基醇添加到溶液中，获得溶液2，以及

(iii)使产物从所述溶液2结晶；

一种包含化合物IO-125的结晶形式1的纳米颗粒；

一种包含化合物IO-125的结晶形式1或化合物IO-125的结晶形式1的纳米颗粒以及赋形剂的药物组合物；

一种治疗或控制受试者的癌症的方法，所述方法包含向有需要的受试者施用治疗有效量的化合物IO-125的结晶形式1、或化合物IO-125的结晶形式1的纳米颗粒或化合物IO-125的结晶形式1的组合物；