[发明专利]疼痛的治疗

权利要求书

1.治疗蛋白酶诱发的疼痛的方法，包括向需要的受试者给药抑制蛋白酶激活的受体-2(PAR₂)的核内体信号传导的化合物。

2.根据权利要求1的方法，其中所述抑制核内体PAR₂信号传导的化合物为抑制激活的受体的内吞作用的化合物。

3.根据权利要求2的方法，其中所述化合物抑制发动蛋白、网格蛋白或β-抑制蛋白。

4.根据权利要求1的方法，其中所述抑制核内体PAR₂信号传导的化合物为靶向和抑制核内体PAR₂信号传导的化合物。

5.根据权利要求4的方法，其中所述抑制核内体PAR₂信号传导的化合物为式(I)的三部分化合物:

其中

A为脂质锚，其促进化合物插入质膜；

L为长度为1nm至50nm的连接基部分；且

X为核内体PAR₂信号传导的抑制剂；

其中该脂质锚分配到在4℃不溶于非离子型洗涤剂的脂质膜中；或

其药学上可接受的盐。

6.根据权利要求5的方法，其中所述式(I)的三部分化合物通过式(Ia)表示:

其中

A为脂质锚，其促进化合物插入式(II)或(III)表示的质膜中:

其中

R¹为任选取代的C_1-12烷基；

R²和R³独立地为H或C_1-3烷基；

R⁴为C、O、NH或S；且

表示单键或双键；

L为长度为1nm至50nm的连接基；且

X为核内体PAR₂信号传导的抑制剂；或

其药学上可接受的盐。

7.根据权利要求5的方法，其中所述式(I)的三部分化合物通过式(Ib)表示：

其中

A为脂质锚，其促进化合物插入式(II)或(III)表示的质膜中:

其中

R¹为任选取代的C_1-12烷基；

R²和R³独立地为H或C_1-3烷基；

R⁴为C、O、NH或S；

表示单键或双键；

L通过式(IV)表示：

其中

Z为连接基和脂质锚之间的附接基团且为–C₁-C₁₀烷基-、-C₂-C₁₀烯基-、-C₂-C₁₀炔基-、–C₁-C₁₀烷基C(O)-、-C₂-C₁₀烯基C(O)–或-C₂-C₁₀炔基C(O)-；或

Z，与相邻的胺一起，为任选C-末端酰胺化的氨基酸，所述氨基酸选自天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、组氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、精氨酸、丝氨酸或苏氨酸；其中所述氨基酸通过其侧链官能团连接至脂质锚；

Y为连接基和核内体GPCR的调节剂之间的附接基团且为-O-、-NH-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-或-C(O)S-；或

Y，与相邻的酰胺基一起，为氨基酸，所述氨基酸选自天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、组氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、精氨酸、丝氨酸或苏氨酸；其中所述氨基酸通过其侧链官能团连接至核内体GPCR的调节剂；

m为1或2；

n为1至20；

p为1至8；且

X为核内体PAR₂信号传导的抑制剂；或

其药学上可接受的盐。