[发明专利]疼痛的治疗

说明书

本发明涉及化合物及其用途。特别是，涉及抑制核内体蛋白酶激活的受体‑2(PAR₂)信号传导的化合物及其治疗疼痛的用途。

技术领域

本发明涉及化合物及其用途。特别是，涉及抑制核内体蛋白酶激活的受体-2(endosomal protease-activated receptor-2,PAR₂)信号传导的化合物及其治疗疼痛的用途。

背景技术

G蛋白-偶联受体(GPCR)是细胞表面受体的最大家族，其参与大多数病理生理学过程，且是约30％治疗药物的靶标(Audet,M.&Bouvier,M.Nat Chem Biol 2008,4,397–403)。细胞表面GPCR与细胞外配体相互作用并偶联至异源三聚体G蛋白，其触发质膜定界信号(第二信使形成，生长因子受体反式激活，离子通道调节)。配体去除和受体与β-抑制蛋白(βarrs)的关联终止质膜信号。

直到最近，人们普遍认为GPCR的活化，随后的下游信号传导和信号终止仅发生在质膜上。质膜信号传导通过GPCR激酶(GRK)(其对活性配体结合的受体构象具有选择性)使受体磷酸化而在活化的几分钟内终止。GRK磷酸化GPCR的C-端S/T-富集结构域(Sato，P.Y.，等人，Physiological reviews 2015，95，377-404)。然后磷酸化的受体与βarr结合，其在空间上阻止受体和G-蛋白之间的偶联，从而终止激动剂-介导的G-蛋白活化。βarrs通过发动蛋白-和网格蛋白-依赖的内吞作用，进一步促进配体结合的受体从细胞表面向早期核内体的转移。一旦发生内吞作用，从GPCR中除去配体和磷酸基团，且受体迅速重新分配至细胞膜或被转运到溶酶体以降解。

然而，最近发现多种GPCR并不总是遵循传统的范例。研究已发现在配体结合和受体活化后，一些细胞表面GPCR内化并重新分配至早期核内体，其中异源三聚体G蛋白信号传导维持较长时间。因此，核内体不仅仅是作为GPCR向再循环或降解途径运输的管道，而且可以成为信号转导的重要部位(Murphy,J.E.等人Proc Natl Acad Sci USA 2009,106,17615-17622)。通过募集GPCR和有丝分裂素激活蛋白激酶类到核内体，βarrs可以介导核内体GPCR信号传导(Murphy,J.E.等人Proc Natl Acad Sci USA 2009,106,17615-17622；DeFea,K.A.等人Proc Natl Acad Sci USA 2000,97,11086-11091；DeFea,K.A.等人J CellBiol 2000,148,1267-1281)。

βarrs在血浆和核内体膜上募集多种信号传导蛋白以激活受体，且其是信号传导的必要介质。所述MAPK级联反应[ERK,c-Jun氨基-末端激酶(JNK),p38]是最彻底表征的βarrs-依赖性信号传导通路。βarrs是信号传导的积极参与者的第一个证据是观察到βarr的显性失活突变体抑制β₂AR-诱导的ERK1/2激活(Daaka Y等人，J Biol Chem 1998,273,685-688)。随后，发现βarrs将β₂AR偶联至c-Src并介导ERK1/2激活(Lutterall L.M.等人Science 1999,283,655-661)。通过其他GPCR(包括神经激肽-1受体(NK₁R)、蛋白酶激活的受体2(PAR₂)、血管紧张素II 1A型受体(AT_1AR)和血管加压素V2受体(V₂R))，βarrs同样参与ERK1/2信号传导。这些观察结果导致了这样的观点：βarrs是将激活的GPCR与MAPK信号传导复合物偶联的支架。因此βarrs介导GPCR信号传导的第二波，其与在质膜上的G蛋白-依赖性信号传导不同。

发明内容