[发明专利]用于制备具有增强稳定性的依前列醇钠的方法

说明书

本发明提供了稳定的依前列醇钠和用于制备该药物活性成分的方法。

本发明的主题是可在深度冷冻室(-20℃±5℃)中储存至少3年的稳定的依前列醇钠及其制备方法。

具有式I的依前列醇钠是具有式IV的天然前列环素的经合成产生的钠盐。名称前列环素钠和依前列醇钠是等同的。

依前列醇钠的主要治疗领域是对肺动脉高压(PAH)的治疗(European Heart J.,2004,25,2243-2278)。

自1976年分离以来(Nature,1976,263,663-665)，已知前列环素是花生四烯酸的代谢产物并且它具有强血管舒张作用和血小板聚集抑制作用。

还很快变得清楚的是，该分子在化学上是高度不稳定的，在中性或酸性水性溶液中它转化为生物学无活性的具有式V的6-氧代-PGF_1α(方案1)。

其极快降解(在生理pH下其在水性溶液中的半衰期为3-4分钟)的原因是：除了烯醇-醚结构外，链端羧基加速其质子化和离子化形式两者的分解(J.C.S.Chem.Comm.,1979,129-130)。首次合成并且也是证明结构的合成是由Corey及其小组从THP₂-PGF_2α开始进行的(J.A.Chem.Soc.,1977,99,2006-2008)。该方法示出在方案2中。

在该方法中，使具有式VI的的THP₂-PGF_2α与N-溴代琥珀酰亚胺反应，以获得具有式VII和VIII的溴代醚非对映异构体。除去THP基团(四氢吡喃基)后，通过色谱法分离具有式IX和X的非对映异构体。在空间位阻较小(外型)位置含有溴取代基的具有式IX的异构体，用在叔丁醇中的叔丁醇钾处理时，在溴化氢消除下在1.5小时内转变为具有式IV的烯醇-醚。通过快速醚萃取将烯醇-醚从温和酸性水性溶液分离，然后用重氮甲烷转化为具有式XI的甲酯。

在空间位阻(内型)位置含有溴取代基的具有式X的异构体在上述条件下仅很小程度地反应。

具有式XI的甲酯在酸性介质中转化为具有式XII的6-氧代-PGF_1α甲酯，然而，这种转化比前列环素的水解更缓慢(方案3)。

首次合成之后几乎同时进行许多其他制备。合成的关键步骤是PGF_2α或其衍生物的卤代环化，然后在碱的作用下进行卤化氢消除。由于游离酸的化学不稳定性，产物总是以其盐的形式分离和储存。

及其同事首先证明(Tetrahedron Letters,1977,30,2627-2628)

-溴代-和碘代-环化反应也可以从未受保护的PGF_2α及其甲酯实现，

-两种卤代醚非对映异构体在碱的作用下转化为顺式-乙烯基醚衍生物(前列环素)，

-在碘代衍生物的情况下，卤化氢消除更快，甚至在碳酸钾的作用下，碘化氢也从碘代衍生物中消除。

在卤代环化反应中

-使用在乙酸-水混合物(作为溶剂)中的KIO₃+KI、或在吡啶中的I₂、或在乙腈中的ICl作为碘源，

-使用在二氯甲烷中的N-溴代琥珀酰亚胺、或在二氯甲烷和乙腈中的二溴二甲基乙内酰脲、或在二氯甲烷中的N-溴代樟脑酰亚胺作为溴源。

用在适当的醇中的乙醇钾或叔丁醇钾碱进行卤化氢消除。在碘代取代基的情况下，甚至在碳酸钾的作用下也发生消除。