[发明专利]苯甲酰胺类化合物的新晶型

说明书

本发明涉及N‑[5‑(3,5‑二氟‑苄基)‑1H‑吲唑‑3‑基]‑4‑(4‑甲基‑哌嗪‑1‑基)‑2‑(四氢吡喃‑4‑基氨基)‑苯甲酰胺的新晶型，其制备方法，其在治疗由失调的蛋白激酶活性引起的疾病中的应用以及含有它的药物组合物。

技术领域

本申请涉及N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺的新晶型，用于其制备的方法，其在 治疗由失调的蛋白激酶活性引起的疾病中的用途和含有它的药物组合 物。

背景技术

蛋白激酶(PK)的功能失常是很多疾病的特征。很大一部分癌基因和 原癌基因涉及针对人类癌症PK编码。PK的增强的活性也牵涉许多非恶 性疾病，如良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉症、神经纤维瘤病、 银屑病、与动脉粥样硬化相关的血管平滑肌细胞增殖、肺纤维化、关节 炎、肾小球肾炎以及术后狭窄和再狭窄。

PK还牵涉炎性病况以及病毒和寄生虫的繁殖。PK还可以在神经变 性病症的发病机制和发展中起主要作用。

对于PK功能失常或失调的一般参考文献，参见例如Current Opinion inChemical Biology，1999，3，459-465；Nature Rev.Drug Discov.2002；和Carcinogenesis，2008，29，1087-1091。

PK的亚组是一组膜受体，其具有内源性蛋白质-酪氨酸激酶活性 (RPTK)。在结合生长因子时，使RPTK激活并且磷酸化其自身以及在细胞质中的一系列底物。通过该机理，它们可以转导增殖的细胞内信号，分化或发生其它生物学变化。在人类肿瘤中频繁观察到RTPK的结构异常情况、过表达和激活，暗示导致细胞增殖的信号转导的组成性激发可以导致恶性的转化。间变性淋巴瘤激酶(ALK)是酪氨酸激酶受体，其属于RPTK的胰岛素受体的亚家族：ALK基因位于染色体2上，并且主要在神经元细胞中，特别是在发展期间表达。ALK基因涉及与在间变性大 细胞淋巴瘤(ALCL)大亚组中的染色体5上的核磷蛋白(NPM)基因均衡的染色体易位。在ALK+ALCL中，作为易位的结果，NPM普遍存在的启 动因子驱动融合蛋白质的异位表达，在所述融合蛋白质中NPM结构部 分二聚，并且ALK激酶结构域经受自磷酸化作用并且变成组成性激活 型。

许多来自文献的数据已证实，NPM-ALK融合蛋白质具有强的致癌 潜能，其异位表达负责细胞转化。此外，在小鼠T-细胞淋巴细胞中人 NPM-ALK的组成性表达足以发展具有短时期的潜伏期的在转基因动物 中的淋巴样肿瘤。

ALCL是已被定义的疾病，其特征在于CD30抗原(Ki-1)的表面表达， 和占成人的非霍奇金淋巴瘤的2％和儿科非霍奇金淋巴瘤的13％，主要 影响年轻男性患者。ALK+ALCL占所有ALCL的70％，并且是侵袭性 疾病，其具有全身性征兆和频繁的结节外牵涉(骨髓、皮肤、骨、软组织)。

发现表达ALK的ALCL的约15-20％携带不同的染色体易位，涉及 ALK的细胞质部分，具有不同的N-末端结构部分，全部导致ALK激酶 结构域的组成性激活。

此外发现从外胚层起源的实体瘤例如黑色素瘤、乳腺癌、以及神经 母细胞瘤、胶质母细胞瘤、尤因肉瘤、视网膜母细胞瘤建立的细胞系表 达ALK受体。