[发明专利]N-炔丙胺衍生物的药物组合物

说明书

本申请涉及通过给药N‑炔丙胺衍生物如雷沙吉兰或其药学上可接受的盐的口溶组合物治疗帕金森病的方法。

相关申请

本申请要求于2016年3月26日提交的印度临时申请案第IN 201641006786号的优先权，该案全部公开的内容援引加入本文。

技术领域

本申请涉及用于治疗帕金森病的方法和组合物。该方法涉及向需要其的个体口服给药N-炔丙胺衍生物的口溶(mouth-dissolving)组合物。该方法和组合物提供N-炔丙胺衍生物的给药的方便和快速吸收，用于改善患者的依从性。

背景技术

帕金森病(PD)是进行性疾病，起初可为轻度肢体僵硬和偶尔的震颤，在十年或更长时间段内发展为频繁震颤和记忆损伤，最终发展成无法控制的震颤和痴呆。帕金森病在世界范围影响约一千万人。该疾病导致缓慢增加的目的性运动的障碍。帕金森病被认为的病理生理学原因是基底神经节中产生多巴胺的细胞的进行性破坏，其包括黑质致密部(位于脑干中的基底核)。多巴胺神经元的损失导致乙酰胆碱的相对过量。

认为帕金森综合征是多巴胺缺乏的症状以及发现左旋多巴作为该疾病的治疗的重要药物是一系列相关基础和临床观察的合理结果，其作为药物治疗的基本原理。对PD患者在治疗的最初5到7年内可能进行适当的管理，在此之后，会出现一系列常见的衰弱并发症，统称为晚期运动波动(LMF)发生。因此，考虑到帕金森病的病因和进展的复杂性，有效治疗帕金森病会非常困难。

当前对PD的治疗包括药物、消融手术干预和/或神经刺激。药物治疗或疗法可包括左旋多巴；卡比多巴；羟苄丝肼；恩他卡朋；多巴胺激动剂，如罗替戈汀、普拉克索、罗匹尼罗、阿扑吗啡；单胺氧化酶-B(MAO-B)抑制剂，如司来吉兰、雷沙吉兰、沙芬酰胺、反苯环丙胺；COMT抑制剂，如恩他卡朋、托卡朋；和谷氨酸拮抗剂，如金刚烷胺。令人遗憾的是，这样的药物治疗常常随时间效力下降或变无效。PD患者可能需要组合多种药物，以延长药物治疗效果的时间。

据信，用左旋多巴这种最有效的抗帕金森病的药物治疗会有助于或甚至促进LMF的出现。多巴胺激动剂用作治疗的替代，但其不能给患者提供与左旋多巴相同程度的症状缓解。另外药物治疗极有可能引起不期望的身体副作用。例如，运动功能并发症是特别常见的副作用，如不可控无意运动(运动障碍)。

全身给药的抗胆碱药(如苯海索和邻甲苯海拉明)也已用于治疗帕金森病，且其通过减少脑中产生的乙酰胆碱的量起作用，从而纠正帕金森病中存在的多巴胺/乙酰胆碱的失衡。不幸的是，服用全身给药的抗胆碱药的患者约有70％产生严重的神经精神性副作用，包括幻觉、运动障碍的运动，以及由于广泛的抗胆碱药分布造成的其他影响，包括视觉影响、吞咽困难、口干及尿液潴留。此外，药物治疗会引起不期望的认知副作用，如意识错乱和/或幻觉。

在可行的治疗选择中，MAO-B抑制剂延长了源自内源性与外源性两者的多巴胺的活性，这使得它们无论作为早期帕金森病的单一治疗还是作为正经历运动并发症的使用左旋多巴治疗的患者的辅助治疗，都成为选择。推荐选择性不可逆MAO-B抑制剂是由于它们的安全性、耐受性及更易于临床操作。除了症状的益处外，实验数据表明MAO-B抑制剂可通过MAO-B抑制以及其他还未明确定义的机制保护神经。在美国批准使用的两种可用的MAO-B抑制剂为N-炔丙胺衍生物：司来吉兰(甲基-(1-甲基-2-苯基-乙基)-丙-2-炔基-胺)和雷沙吉兰(N-炔丙基-1-(R)氨基茚满)。司来吉兰与雷沙吉兰都可以各种形式用于治疗帕金森病。司来吉兰可用作常规片剂、胶囊-缓释膜剂-口腔崩解片剂-雷沙吉兰可用作常规片剂-可用规格为0.5mg与1mg。