[发明专利]合成包封病毒

说明书

一种修饰病毒用于体内递送至感兴趣区域的方法，其包括形成包封组合物，所述包封组合物包含通过将至少一种脂质与至少一种亲水性化合物经由连接缀合而形成的脂质缀合物，所述连接在所述感兴趣区域的条件下是可裂解的，以及将所述病毒与所述包封组合物结合以将所述病毒包围在包封结构中。

政府利益

本发明是在美国国立卫生研究院颁发的批准号CA140215的政府支持下进行的。政府对本发明具有一定权利。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2016年03月25日提交的美国临时专利申请序列号62/313,270的权益，其公开内容通过引用并入本文。

背景技术

提供以下信息以帮助读者理解下面公开的技术和通常可以使用此技术的环境。无意于将本文使用的术语限制至任何特别窄的解释，除非在本文件中另外清楚地指明。本文提到的参考文献可以有助于理解技术或其背景。本文引用的全部参考文献的公开内容通过引用并入。

病毒治疗或病毒疗法是通过对病毒进行重编程而将生物技术用于使病毒转化成治疗剂以治疗疾病的治疗方案。目前，病毒治疗主要有三个分支，包括抗癌或溶瘤病毒、病毒免疫疗法以及用于基因疗法的病毒载体。

25年前首次在临床上检测了合理设计和工程化的溶瘤病毒(OV)疗法。然而，仅在过去5年中，临床应答才开始接近在临床前模型中显示出希望。在随机临床试验中使用包括talimogene laherparepvec(T-Vec)、pexastimogene devacirepvec(Pexa-Vec)和柯萨奇病毒A21(CVA21)在内的若干载体观察到应答和/或存活增加的证据，表明美国食品和药物管理局(FDA)可能会批准将一种或多种载体用于不同适应症。例如，最近美国FDA已批准了用于转移性黑素瘤的T-Vec施用。然而，所有这些试验都依赖于直接瘤内注射。疾病扩散是癌症相关死亡的主要原因，并且无法通过瘤内注射对其进行充分治疗。此外，因为初始轮治疗引起对治疗本身的免疫应答，随后的周期或治疗实现全身递送的能力进一步受限。尽管在临床上已经证实了全身OV递送的可能性，甚至其可以导致扩散性疾病的缓解，但是这样的病例报告仅仅是为了突显该领域未来的潜力，即是否能够实现可靠的和可重复的全身递送。

已经提出了多种不同的方法来试图通过OV或其他病毒载体克服全身治疗的局限性。已经基本上放弃了涉及免疫抑制癌症患者的方法，因为已经清楚OV载体的免疫治疗作用是其肿瘤杀伤潜力的重要组成部分。顺序使用相关但血清学上不同的载体以及使用预先感染的细胞作为递送载剂已经取得了一些治疗成功，但是增加了治疗的复杂性和成本。在一些有限的背景下，可以使用瘤内或局部区域递送，但通常不能治疗广泛转移性疾病。即使OV疗法能够提高靶向肿瘤抗原的适应性免疫应答，但是转移瘤通常与原发性肿瘤具有不同的抗原性。

涉及对病毒颗粒本身进行化学修饰的方法显示出理论上的希望。这样的修饰涉及将大的惰性分子(如PEG)与病毒颗粒直接化学连接，或者在颗粒周围添加脂质包封或基于聚合物的包覆。尽管很多此类方法已证实能够保护病毒颗粒和/或使病毒脱靶(detarget)天然的靶组织(特别是肝脏)，但是此类方法通常会破坏病毒进入细胞的演变途径，并因此限制了病毒感染肿瘤细胞的能力。使用pH敏感性阳离子聚合物可减轻这种限制，但是却产生了毒性问题。尽管非常需要对病毒颗粒进行修饰的技术，但是迄今为止还没有进入临床环境的先例。

发明内容

在一个方面中，提供了一种修饰病毒用于体内递送至感兴趣区域的方法，其包括形成包封组合物，以及将所述病毒与所述包封组合物结合以将所述病毒包围在所述结构中，所述包封组合物包含通过将至少一种脂质与至少一种亲水性化合物经由连接(linkage)缀合而形成的脂质缀合物，所述连接在所述感兴趣区域的条件下是可裂解的。例如，所述包封组合物可以形成脂质双层以包围/包封所述病毒。