[发明专利]治疗便秘的方法

说明书

本发明提供了治疗便秘的方法和可用于所述方法的组合物。该方法包括向有需要的受试者给药有效量的交联羧甲基纤维素，该交联羧甲基纤维素在模拟胃液/水(1:8)和模拟肠液中溶胀时具有高弹性模量和高吸收能力。

相关申请

本申请要求于2016年4月25日提交的美国临时申请No.62/326,951的优先权。上述申请的全部教导通过引用结合到本文中。

发明背景

慢性便秘是一种常见的疾病，其特征是肠蠕动不频繁、大便硬和通便困难。据估计，在西方国家便秘的流行率高达27％(Jiang,C.et al,Acta Pharm.Sin.B 2015,5:300-309)。传统上用纤维、渗透剂和兴奋剂分别诸如车前子、聚乙二醇和比沙可啶来治疗便秘。最近的治疗慢性便秘的方法包括使用血清素作用剂、氯离子通道激活剂和益生菌。此外，研究了抗阿片类用于治疗阿片样物质诱导的便秘(Ryu,H.S；Suck,C.C,Intest.Res.2015,1:297-305)。这些新药剂中许多都是全身给药的。

需要治疗便秘的新药剂，特别是对由于各种原因引起的便秘均有效的药剂。此外，特别希望的是局部地作用于结肠中且有最小副作用的这样的药剂。

发明内容

本发明涉及治疗便秘的方法，包括向有需要的受试者给药治疗有效量的交联羧甲基纤维素的步骤。在某些实施方式中，交联羧甲基纤维素以基本上干燥的形式口服给药，优选地与水组合。

在一种实施方式中，本发明方法中使用的交联羧甲基纤维素是通过交联高粘度羧甲基纤维素产生的。这类交联羧甲基纤维素既具有高弹性模量又具有高吸收能力，如本文进一步所述。实际上，当与现有技术的交联羧甲基纤维素相比时，本发明的交联羧甲基纤维素具有显著更大的弹性，但具有相似的吸收性能。这是令人惊讶的，因为弹性的增加通常伴随着吸收性能的降低(Flory J.P.,Principles of Polymer Chemistry,CornellUniversity Press,Ithaca NY,(1953)；Peppas L.B.and Harland R.S.inAbsorbentPolymer TechnologyEd by L.B.Peppas,Elsevier Pub.,Amsterdam(1990)；F.L.Buchholz and N.A.Peppas Superabsorbent Polymers,Eds.,ACS Symposium Series573,Washington,DC,4,p.50(1994))。

在一种实施方式中，交联羧甲基纤维素是通过包括将高粘度羧甲基纤维素与柠檬酸进行交联的步骤的方法产生的。该方法还提供了通过这种方法产生的交联羧甲基纤维素。优选地，高粘度羧甲基纤维素与相对于羧甲基纤维素的重量按重量计从约0.05％至约0.5％的量的柠檬酸交联。

在一种实施方式中，本发明方法中使用的交联羧甲基纤维素是通过包括以下步骤的方法产生的：(1)制备高粘度羧甲基纤维素和柠檬酸的水溶液；(2)任选地搅动溶液，例如通过搅拌；(3)将羧甲基纤维素/柠檬酸复合物从溶液中分离和(4)在至少约80℃的温度下加热羧甲基纤维素/柠檬酸复合物，从而将羧甲基纤维素与柠檬酸进行交联。在一种实施方式中，在执行步骤(4)之前将羧甲基纤维素/柠檬酸复合物粉碎。在一种实施方式中，将羧甲基纤维素/柠檬酸复合物在步骤(4)中加热至约80℃或更高的温度。该方法还任选地包括步骤(5)，洗涤步骤(4)的交联羧甲基纤维素，和步骤(6)，粉碎洗涤后的交联羧甲基纤维素。

优选地，通过将羧甲基纤维素和柠檬酸加入水中并搅动(例如通过搅拌)得到的混合物足够长的时间以生成均相溶液来制备羧甲基纤维素和柠檬酸的水溶液。