[发明专利]预测肺癌患者中对ALK抑制剂疗法的响应的间变性淋巴瘤激酶中的新型突变

说明书

本发明包括用于检测患者是否将对ALK抑制剂响应的新型方法和组合物以及治疗所述患者的方法。

发明领域

本公开涉及用于癌症疗法的癌症诊断和伴随诊断。具体地，本发明涉及突变的检测，所述突变可用于诊断和预后以及预测癌症治疗的有效性。

发明背景

经由间变性淋巴瘤激酶(ALK)的内含子中的融合物的基因活化是非小细胞肺癌(NSCLC)的常见基因组驱动因子。在其中检测到ALK融合物的肺癌患者中，可以开靶向的抗ALK疗法的处方。例如，药物克里唑替尼(XALKORI^®)是尤其ALK蛋白的抑制剂。已显示克里唑替尼显著改善具有ALK融合物的患者的无进展存活。然而，至少部分由于抗性突变的出现，患者在被给予克里唑替尼后不可避免地进展。迄今已知的错义突变是L1152R、C1156Y、F1174L、L1196M、G1269A和G1548E (综述于Van der Wekken等人 (2016) Crit. Rev. Onc. Hematol. 100:107.)。

存在第二线疗法，其在延长已在第一线疗法后进展的患者的无进展存活中是有效的。然而，患者在不同程度上对这些第二线疗法响应。了解患者对第二线疗法响应良好以及患者不能对第二线疗法响应良好的遗传基础会大大地帮助为在第一线疗法后进展的患者选择治疗。

在ALK中的一些突变是常见的，而其它突变以更低频率发生。理想地，ALK突变的临床测试靶向尽可能多突变。这将确保具有罕见突变的患者不会接受“假阴性”测试结果。如果未检测到罕见突变，则具有这样的突变的患者将不会接受最佳治疗计划，并且可以被给予用于他或她的肿瘤的无效的药物。因此，当发现ALK基因中的新突变时，检测该突变具有影响一些患者中的临床结果的潜力。

附图简述

图1显示在艾乐替尼治疗之前和之后检测患者样品中的R1209Q突变和突变频率。在艾乐替尼治疗之后，在六名患者中的五名中检测到该突变。

图2显示在艾乐替尼治疗之前和之后在第六名患者中发现的不同突变。

图3显示具有和不具有ALK抗性(ALKR)突变的患者的无进展存活(PFS)。PFS的月数在x-轴上指示。没有ALK抗性突变的那些具有显著更长的PFS。

图4显示具有和不具有ALK抗性突变的患者的总体存活(OS)。OS的月数在x-轴上指示。没有ALK抗性突变的那些具有显著更长的OS。

图5显示具有或不具有ALK抗性(ALKR)突变且具有或不具有ALK融合物(ALK)的患者的PFS。既没有ALKR也没有ALK融合物的患者具有最长的PFS，随后是具有ALK融合物且没有ALKR的患者，随后是具有ALK融合物和ALKR突变的患者。

图6显示具有或不具有ALK抗性(ALKR)突变且具有或不具有ALK融合物(ALK)的患者的OS。既没有ALKR也没有ALK融合物的患者具有最长的OS，随后是具有ALK融合物且没有ALKR的患者，随后是具有ALK融合物和ALKR突变的患者。

图7显示更多ALK和非ALK突变对PFS的影响。具有4种或更少突变的患者具有比具有多于4种突变的患者更长的PFS。

图8显示变体3 ALK融合物与其它ALK融合物相比对无进展存活时间的影响。与具有非变体3 ALK融合物的患者的PFS相比，具有变体3 ALK融合物的患者的PFS显著更低。

发明概述