[发明专利]抗C5抗体给药方案

说明书

本发明涉及抗C5抗体或其结合片段用于治疗移植排斥并且特别是抗体介导的同种异体移植物排斥的用途。

技术领域

本发明涉及用于治疗或预防特别是预致敏患者中的与移植排斥相关的病症比如抗体介导的排斥(AMR)的抗C5抗体或其抗原结合片段，以及基于足够体重的调整剂量和给药方案。

背景技术

由于预先存在的针对供体细胞表面人白细胞抗原(HLA)的抗体，每年都有患者被禁止接受可能挽救生命的器官移植。人们认为这样的患者被其供体器官“致敏”或“预致敏”，所述致敏可能是先前移植、妊娠和/或输血的结果。无论可能指示供体匹配的其他因素如何，某些供体特异性抗体(DSA)的存在是对移植的限制。在美国和欧洲，大约20％-40％的肾移植候选者具有来自潜在的供体同种异体移植物的针对人白细胞抗原(HLA)的供体特异性抗体(DSA)(Süsal和Morath，2011；Matas等人,2015)。尽管使用了现代筛查方法、免疫抑制治疗方案、优先器官分配和配对捐赠计划，预致敏的肾移植受者(KTR)也鲜有接受肾同种异体移植物，即便他们没有针对后者的DSA。对于具有针对同种异体移植物的抗HLA DSA的患者，移植排斥在预致敏KTR中的风险仍然很高，并且在这个群体中是移植的重要障碍。

对于许多预致敏患者，一种解决方案是借助于脱敏疗法耗竭抗体后进行HLA不相容的肾移植。移植中心特异性脱敏方案包括通过血浆去除术(PP)或免疫吸附(IA)去除抗体，通过使用静脉注射免疫球蛋白(IVIG)和/或偶尔标签外使用其他免疫调节疗法进行抗体调节，比如用利妥昔单抗使B细胞耗竭或用蛋白酶体抑制剂硼替佐米使浆细胞耗竭。已经显示这些治疗策略充分降低了DSA浓度，以促进不相容的肾移植。然而，主要针对高致敏候选者的第一次肾移植或再移植的等待时间仍然是长期的或甚至是无限期的，所述高致敏候选者的相容性供体同种异体移植物未能加以鉴定。对于那些停留在移植等候名单上的患者，肾脏替代疗法(RRT)即维持性血液透析的继续使用与发病率和总死亡率增加相关，包括心血管疾病加速进展、更高的恶性肿瘤风险以及与移植患者相比的生活质量降低(Montgomery等人,2011)。与停留在维持性透析相比，脱敏后肾移植具有死亡率益处，使得对于脱敏的KTR，患者生存率在1年时为90.6％，3年时为85.7％，5年时为80.6％，并且8年时为80.6％，相比之下，列入等候名单的仅维持性透析的患者有分别为91.1％、67.2％、51.5％和30.5％的不可接受率(Montgomery等人,同上文)。尽管通过预致敏候选者的HLA不相容性肾移植实现了显著的生存益处，但由抗HLA抗体引起的移植后抗体介导的排斥(AMR)仍然是重大负担，当与HLA相容的匹配对照相比时，其移植物失功的风险高5.79倍(95％CI：3.62-9.24；p<0.001)(Orandi等人,(2015)American Journal of Transplantation[美国移植杂志],15:489-498)。

AMR与长期同种异体移植物功能不良和移植物存活期较短有关。在接受HLA不相容性同种异体移植物的预致敏候选者中，通过与同种异体移植物内皮结合的DSA的补体固定和活化导致急性和慢性炎症、血管损伤和移植物功能障碍是急性和亚临床AMR的关键机制，随后导致肾脏同种异体移植物失功。在肾移植的背景下，补体活化是同种抗体介导的排斥和器官失功的公认的效应机制。

对于AMR的预防或治疗，没有标准认可的治疗方案。多种实验性治疗方法因需要演变而成，并且因中心而异。这些方法可包括给予皮质类固醇、静脉注射免疫球蛋白(IVIG)、血浆去除术、免疫吸附、抗淋巴细胞疗法和改变的维持性免疫抑制或任何这些方式的某种组合。