[发明专利]C-RAF抑制剂的治疗用途

说明书

本发明涉及c‑Raf抑制剂用于在增殖性疾病，特别是具有丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的实体瘤的治疗中使用的用途。本发明还涉及药物组合，该药物组合包含(a)结合程序性死亡1(PD‑1)的至少一种抗体分子(例如，人源化抗体分子)，和(b)c‑Raf抑制剂或其药学上可接受的盐。本发明还涉及用于同时、分开或顺序给予的这种组合，用于治疗增殖性疾病，特别是具有丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)改变的实体瘤，以及包含这种组合的商业包装。

序列表

本申请含有已经以ASCII格式电子递交的序列表并且该序列表通过引用以其全文并入本文。所述ASCII副本创建于2017年6月7日，名称为PAT057346_SL.TXT并且大小为190,381字节。

技术领域

本发明涉及c-Raf(C-RAF或CRAF)抑制剂用于治疗癌症的用途，该癌症是具有丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)改变的实体瘤，如KRAS突变型肿瘤、NRAS突变型肿瘤、和某些BRAF突变型肿瘤。特别地，提供该c-Raf抑制剂用于在癌症的治疗中使用，该癌症选自KRAS突变型NSCLC(非小细胞肺癌)、BRAF突变型NSCLC(非小细胞肺癌)、KRAS和BRAF突变型NSCLC(非小细胞肺癌)、KRAS突变型卵巢癌、BRAF突变型卵巢癌、KRAS和BRAF突变型卵巢癌、以及NRAS突变型黑素瘤。本发明还提供了用于治疗复发性或难治性BRAF V600突变型黑素瘤的c-Raf抑制剂。

本发明还涉及如下药物组合，该药物组合包含(a)结合程序性死亡1(PD-1)的至少一种抗体分子(例如，人源化抗体分子)，和(b)c-Raf(C-RAF或CRAF)抑制剂，所述组合用于同时、分开或顺序给予，用于在增殖性疾病的治疗中使用；包含这种组合的药物组合物；治疗患有增殖性疾病的受试者的方法，该方法包括将所述组合向对其有需要的受试者给予；这种组合用于治疗增殖性疾病的用途；以及包含这种组合的商业包装；所述增殖性疾病是具有丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)改变的实体瘤，如KRAS突变型肿瘤和NRAS突变型肿瘤，并且具体地是KRAS突变型NSCLC(非小细胞肺癌)和NRAS突变型肿瘤，并且具体地是NRAS突变型黑素瘤。

背景技术

RAS/RAF/MEK/ERK或MAPK途径是驱动细胞增殖、分化和存活的关键信号传导级联。该途径的失调是许多肿瘤发生实例的基础。MAPK途径的异常信号传导或不当活化已显示于多种肿瘤类型(包括黑素瘤、肺癌和胰腺癌)中，并且可以通过几种不同的机制发生，包括活化RAS和BRAF中的突变。RAS是GTP酶的超家族，并且包括KRAS(v-Ki-ras2Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物)，它是一种受调节的信号传导蛋白，可以由被称为功能获得性突变的多种单点突变发动(活化)。MAPK途径频繁在人类癌症中发生突变，其中KRAS和BRAF突变是最常见的(近似30％)。

RAS突变，特别是功能获得性突变，已在9％-30％的所有癌症中检测到，其中KRAS突变的患病率最高(86％)，其次是NRAS(11％)，而且不常发生的是HRAS(3％)(Cox AD,Fesik SW,Kimmelman AC等人(2014),Nat Rev Drug Discov.[自然评论药物发现]11月；13(11):828-51)。虽然选择性BRAF抑制剂(BRAFi)，以及在较小程度上，MEK抑制剂(MEKi)已证明在BRAF突变型肿瘤中具有良好活性，但目前尚无针对KRAS突变型肿瘤的有效疗法(Cantwell-Dorris ER,O'Leary JJ,Sheils OM(2011)Mol Cancer Ther.[分子癌症治疗学]3月；10(3):385-94.)。例如，发现在具有BRAF V600E突变的黑素瘤中有效的BRAFi(如维莫非尼(vemurafenib)和依那可尼(encorafenib))在RAS突变型癌症中无效。变构MEK抑制剂(MEKi)在患具有RAS突变的肿瘤的患者中未证明稳健的临床功效，这可能是由于窄治疗指数和反馈介导的途径再活化。因此，(K)RAS突变型肿瘤仍然是未被满足的医疗需求，仍不存在对其的有效治疗。