[发明专利]血脑屏障功能障碍的生物标志物

说明书

一种确定个体是否具有血脑屏障(BBB)受损或处于发展成血脑屏障(BBB)受损的风险中的方法，该方法包括确定一个或多个得自个体的样本中一种或多种生物标志物的水平，其中一种或多种生物标志物包含血清淀粉样蛋白A(SAA)。

技术领域

本发明涉及可用于确定个体是否具有血脑屏障(BBB)受损或处于发展成血脑屏障受损的风险中的生物标志物和生物标志物组合。本发明还涉及可用于确定个体是否处于发展成认知损害(例如，阿尔茨海默病或血管性认知损害)的风险中的生物标志物和生物标志物组合。

背景技术

血脑屏障(BBB)是将循环血液与大脑分离开的选择性屏障。BBB由通过紧密连接蛋白质而结合在一起的内皮细胞构成，其中紧密连接蛋白质形成面向脑内小血管的管腔侧的血液。此外，星形细胞(具体地讲是那些细胞的突出部，被称为星形细胞脚板)和周皮细胞促进BBB的结构和功能。

BBB的内皮细胞表达多个底物特异性运输系统，这些运输系统控制营养物质、能量代谢物以及其它必要分子从血液到脑的运输以及代谢废物从脑组织间液到血液的运输(Aspelund A.et al.2015,J.Exp.28(212):991-999(Aspelund A.等人，《实验医学杂志》，第28卷第212期，第991-999页))。因此，BBB充当神经系统中关键的自我平衡位点，因为其连接中枢神经系统(CNS)、体循环以及身体中的主要系统，诸如呼吸系统、泌尿系统、肝脏系统和免疫系统(Zhao,Z et al.2015,Cell 163,1064-1078(Zhao,Z等人，2015年，《细胞》，第163卷，第1064-1078页))。

多个研究都将BBB功能障碍与认知损害相关联。例如，尸检分析证明阿尔茨海默病患者存在BBB受损(Zlokovic,BV,2008,Neuron,57,178-201(Zlokovic,BV，2008年，《神经元》，第57卷，第178-201页))。此外，神经影像研究显示阿尔茨海默病患者存在铁积聚和微出血，这表明在人生的一些时间点，大脑中存在微量出血或小血管破裂(Montagne A.etal.2015,Neuron,85,296-302(Montagne A等人，2015年，《神经元》，第85卷，第296-302页))。进一步的研究表明，与年龄相仿的对照者相比，所有痴呆患者(包括阿尔茨海默病患者)的血源性白蛋白的脑脊液(CSF)对血清之比更大(Bowman GL et al.2008 AgingHealth,4,47-55(Bowman GL等人，2008年，《老年健康》，第4卷，第47-55页))。事实上，BBB功能的这种量度与阿尔茨海默病的进程加速相关联，而与年龄和其它阿尔茨海默病风险因素无关(Bowman GL et al.,2008,Neurology,68,1809-1814(Bowman GL等人，2008年，《神经病学》，第68卷，第1809-1814页))。

BBB功能障碍被认为是引发年龄相关认知减退、认知损害和痴呆(包括阿尔茨海默病及其进展)发展风险的血管动因。

因此，迫切需要识别活体个体尤其是未表现出认知损害症状或未被诊断为患有认知损害的个体的BBB功能障碍的方法。对个体进行BBB受损早期诊断可实现治疗性干预，从而可能预防或降低个体与BBB受损相关联病症的进展，例如认知损害，诸如阿尔茨海默病(AD)、轻度认知功能障碍(MCI)、血管性认知障碍、血管性痴呆、帕金森病(PD)、外伤性脑损伤(TBI)以及年龄相关认知减退。

发明内容

本发明人证实，某些脑脊液(CSF)和血清生物标志物可鉴定个体尤其是老年人是否具有血脑屏障(BBB)受损。